脑血管周围间隙扩大的危险因素及临床意义

唐 健综述， 石胜良审校

脑血管周围间隙扩大的危险因素及临床意义

唐 健1综述， 石胜良2审校

脑血管周围间隙是围绕在脑穿通动脉及穿通静脉周围的间隙，与软脑膜下腔相通，是脑组织间液回流的重要途径[1]，最先由德国病理学家Rudolf Virchow和法国生物学家charles Philippe Robin发现并描述，故也被称为Virchow-robin间隙(Virchow-Robin space，VRS)[2]。正常大小的VR间隙在颅脑MRI上难以被检出，仅当VR间隙直径扩大后才能在MR影像上被观察到，故目前很多研究者认为在MR上能被观察到的血管周围间隙即为血管周围间隙扩大(dilated Virchou-Robin space，dVRS)[3]。早期报道显示少量的dVRS可以在许多无临床症状的人群中观察到，故通常认为无临床意义，大量出现的dVRS更常见于一些患有器质性疾病的人群，可能参与某些疾病的发病过程[4]。近年来研究发现dVRS在患有脑小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)及痴呆的人群中更加常见，并与腔隙性脑梗死及脑白质疏松严重程度相关，推测其可能是CSVD的影像表现[5]。本文就近年来关于dVRS危险因素及临床意义方面的研究做一综述。

1 dVRS的定义及分级标准

dVRS多见于基底节区、皮质下白质、半卵圆中心、大脑脚等部位，也可见于海马、岛叶、脑桥、小脑等。根据切面不同，dVRS可以呈圆形或者线状，通常与穿通动脉走向一致，边界光滑清楚，直径通常<3 mm，一般无占位效应(见图1)[3]，偶报道有直径超过20 mm的巨大血管周围间隙，可能被误诊为一些脑部薄壁囊肿，如：神经胶质囊肿、室管膜囊肿、囊状的寄生虫等，根据dVRS的解剖特征有利于鉴别，dVRS往往好发于穿支动脉的部位，与血管走行一致，周围多伴随有其他dVRS，信号与脑脊液相近[6]。

图1 a：(T2像)基底节区呈点状分布的dVRS；b：(T2像)半卵圆中心呈线样分布的dVRS

dVRS严重程度的分级方式目前无统一标准，以按数量进行分类居多，由于基底节区及半卵圆中心的dVRS解剖上存在差异，常常将以上两个部位的dVRS分开计数。如Maclullich AM等根据dVRS数量，选择dVRS最多的大脑半球，按统一分级的标准分别将海马区、基底节区及半卵圆中心分为4个等级：0分=无dVRS，1分为dVRS<10个，2分为dVRS10～20个，3分为dVRS21～40个，4分为dVRS>40个[7]。朱以诚等按不同标准对基底节区、半卵圆中心进行分级：评估基底节区dVRS时，选择dVRS数量最多的层面进行分级，1级为dVRS<5个，2级为6～10个，3级数量为dVRS>10个但仍可计数，4级为dVRS无法计数；半卵圆中心dVRS分级相对复杂，1级：合计所有层面的白质，dVRS<10个，2级：合计所有层面的白质，dVRS总数>10个，但在显示最多的dVRS白质层面，dVRS<10个；3级：在显示最多的dVRS的白质层面，10≤dVRS≤20个；4级：在显示最多dVRS的白质层面，dVRS>20个[8]。上述两种分级方法各有利弊，Maclullich AM的分级方法较为简单易行，朱以诚的分级方法兼顾了不同部位上血管密度的差异，但较为繁琐。也有兼顾dVRS大小及数量进行分级的方法，此类方法较为繁琐，仅被少数研究者采用，故在此不作赘述。

2 dVRS的危险因素、发病机制及与CSVD的关系

dVRS的形成机制尚不清楚，鉴于其在解剖位置上与脑小血管接近，故推测很可能与脑小血管病变有关[9]。当脑小血管出现病变时，血管内皮损害、平滑肌增厚、血脑屏障受损，进而更多的物质通过血管渗透到血管周围间隙，导致血管周围间隙扩大。Doubal在253例急性脑梗死患者研究中发现，校正了年龄、脑白质疏松、脑萎缩、血管性危险因素的影响之后，基底节区dVRS的严重程度与是否为小血管闭塞类型梗死及脑白质疏松严重程度有关，提示dVRS可能与脑小血管病有共同危险因素，亦或是其影像学表现[5]。

由于解剖学上的差异，不同部位小血管病发病机制不尽相同，基底节区域血供多由穿支动脉供应，这些穿支动脉多呈直角发出，更容易受到高血压等血管危险因素影响，而皮质及皮质下白质的血供由软脑膜动脉发出，受血管危险因素影响相对较少，但却是淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)的好发部位。多项研究显示不同类型脑小血管病患者的dVRS分布同样遵循这一规律[8，10]。一项探究血管周围间隙扩大与动态血压关系的研究发现，在143名首发腔隙性脑梗死患者中，校正了年龄、性别、严重脑白质疏松、症状性腔隙性脑梗死的影响后，全日的收缩压及舒张压、24 h舒张压与基底节区dVRS严重程度有关，而各项血压指标与半卵圆中心dVRS严重程度无明显关系[11]，这提示基底节区的dVRS更易受高血压的影响。另一项基于1818名卒中后非痴呆人群探究血管周围间隙危险因素的研究显示，严重的基底节及脑白质dVRS均与高龄、高血压有关，男性合并基底节区dVRS机率较女性高[8]，这可能与男性倾向于吸烟及饮酒有关。

CAA以淀粉样物质沉积在血管壁为病理特点的一类小血管病，局限于大脑皮质的脑出血或微出血、皮质的铁黄素沉积、以及靠近大脑后部的脑白质疏松病灶是CAA的影像特点，淀粉样物质标记的PET检查也是诊断CAA的有效方法[12]。除靠近大脑后部脑白质疏松之外，上述影像学表现难以被常规MR发现，相比之下dVRS可以被常规MR检出，近年来研究发现半卵圆中心的dVRS与CAA关系密切，并认为可能是CAA的影像学表现之一，如果这一推论得到证实，无疑为CAA的早期诊治带来曙光。Charidimou A发现半卵圆中心的dVRS在病理确诊CAA脑出血患者中更为常见[13]，并与皮质微出血、皮质铁黄素沉积、脑白质疏松、PitB物质沉积等CAA影像学表现相关[14]，将dVRS加入到CAA的波士顿诊断标准可提高诊断敏感度而又不降低其特异度[13]。Van Veluw SJ回顾了5例CAA患者的病理资料及既往头部MRI检查资料，发现近皮质的dVRS与淀粉样病变严重程度成正比[10]。众多证据提示半卵圆中心dVRS的形成可能与淀粉样物质沉积有关，血管周围的淀粉样物质沉积导致组织间液回流受阻，进而导致了血管周围间隙扩大，然而尚需大样本前瞻性研究来验证这一假设。其他关于dVRS的形成机制还包括：血管迂曲和脑萎缩导致细胞外水分聚集、VRS纤维化和闭塞以及由此引起的液体流动阻力增加[3]。

3 dVRS的临床意义

3.1 dVRS与认知功能的关系 Maclullich AM在基于健康老年人群认知功能的研究中发现，基底节及半卵圆中心的dVRS与非言语推理能力及视空间能力评分负相关[7]。Zhu等对1778例非痴呆老年人患者进行为期4 y的随访，在校正了脑白质病变、脑梗死对认知功能的影响之后，发现基底节区dVRS的老年人发生痴呆的机会显著增加[15]。在一项基于189例高血压及腔隙性脑梗死患者的研究中，Huijts等发现基底节区dVRS严重程度与信息执行功能减退有关，并且其相关性独立于年龄及脑白质疏松严重程度[16]。然而并非所有研究的结果均支持dVRS与认知功能损害相关，Hurford对246例缺血性脑卒中及TIA患者进行了复杂的认知功能测定，包括总体认知功能、言语及听觉记忆、命名能力、感知觉、信息处理速度及执行功能等七个认知方面，并对他们CSVD的影像学表现进行评分，结果未发现dVRS与任何认知领域损害相关[17]。上述研究结果的差异可能与其入组人群不同有关，Huijts等研究对象是脑小血管人群，而Hurford R则以缺血性卒中及TIA患者为研究对象。此外，各项研究中dVRS的分级标准以及认知功能测评量表不同也可能对研究结果造成影响。

3.2 dVRS对脑卒中的影响 Yang等比较分析了426例首发腔隙性脑梗死dVRS分布特点与腔隙性脑梗死1 y后预后之间的关系，发现严重的基底节区dVRS与首发腔隙性脑梗死1 y后mRS评分升高有关，然而在纳入了脑白质疏松(LA)、静息缺血灶(SBI)、糖尿病、高血压等因素进行多因素分析后，未发现基底节区dVRS与预后不良独立相关，Yang推测可能是由于dVRS与SBI、LA等存在共线性关系导致的，随后他将dVRS、LA、SBI合并计算总体CSVD的严重程度并与其他腔隙性脑梗死复发的危险因素再次进行多因素分析后发现，发现总体CSVD严重程度与腔隙性脑梗死1 y后预防不良有关[18]，这提示合并严重脑白质疏松、血管间隙扩大或者大脑静息缺血灶的脑梗死患者可能预后不良，这可能与其脑小血管受累，代偿功能减退有关，这类人群需要进行规范的二级预防治疗。多项研究显示合并有脑白质疏松、腔隙状态或是微出血的脑梗死患者在抗栓治疗的过程中发生出血转化的风险增高，其机制可能与血脑屏障损害有关[19]，上述影像学对急性脑梗死的抗栓治疗有重要参考价值，关于dVRS与脑梗死出血转换及脑梗死复发的关系尚待大样本前瞻性研究进一步证实。

4 dVRS的研究前景

CSVD是导致血管性认知损害及痴呆的重要原因，已经逐渐成为近年来研究的热点，早期诊断及治疗CSVD对预防痴呆有重要意义。dVRS在解剖位置上与脑小血管毗邻，与脑白质疏松以及其他特征性的小血管病影像学改变关系密切，很可能是CSVD的早期影像学标志[19]。多项横断面研究显示特定脑区的dVRS对脑小血管病病因分型有早期参考价值，有利于在早期对CSVD进行病因干预，值得更进一步研究。

[1]Abbott NJ. Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid：significance for physiology and pathology[J]. Neurochem International，2004，45：545-552.

[2]Bokura H，Kobayashi S，Yamaguchi S. Distinguishing silent lacunar infarction from enlarged virchow-robin spaces：A magnetic resonance imaging and pathological study[J]. J Neurol，1998，245：116-122.

[3]Kwee RM，Kwee TC. Virchow-robin spaces at mr imaging[J]. Radiographics，2007，27：1071-1086.

[4]Groeschel S，Chong WK，Surtees R，et al. Virchow-robin spaces on magnetic resonance images：Normative data，their dilatation，and a review of the literature[J]. Neuroradiology，2006，48：745-754.

[5]Doubal FN，MacLullich AM，Ferguson KJ，et al. Enlarged perivascular spaces on mri are a feature of cerebral small vessel disease[J]. Stroke，2010，41：450-454.

[6]Lim AT，Chandra RV，Trost NM，et al. Large anterior temporal virchow-robin spaces：Unique mr imaging features[J]. Neuroradiology，2015，57：491-499.

[7]Maclullich AM，Wardlaw JM，Ferguson KJ，et al. Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men[J]. J Neurol Neurosurg Psychiat，2004，75：1519-1523.

[8]Zhu YC，Tzourio C，Soumare A，et al. Severity of dilated virchow-robin spaces is associated with age，blood pressure，and mri markers of small vessel disease：A population-based study[J]. Stroke，2010；41：2483-2490.

[9]Potter GM，Doubal FN，Jackson CA，et al. Enlarged perivascular spaces and cerebral small vessel disease[J]. Inter J Stroke，2015，10：376-381.

[10]van Veluw SJ，Biessels GJ，Bouvy WH，et al. Cerebral amyloid angiopathy severity is linked to dilation of juxtacortical perivascular spaces[J]. J Cerebral Blood Flow Metabolism，2016，36：576-580.

[11]Klarenbeek P，van Oostenbrugge RJ，Lodder J，et al. Higher ambulatory blood pressure relates to enlarged virchow-robin spaces in first-ever lacunar stroke patients[J]. J Neurol，2013，260：115-121.

[12]Yamada M. Cerebral amyloid angiopathy：Emerging concepts[J]. J Stroke，2015，17：17-30.

[13]Charidimou A，Jaunmuktane Z，Baron JC，et al. White matter perivascular spaces：An mri marker in pathology-proven cerebral amyloid angiopathy[J]. Neurology，2014，82：57-62.

[14]Charidimou A，Hong YT，Jager HR，et al. White matter perivascular spaces on magnetic resonance imaging：Marker of cerebrovascular amyloid burden[J]. Stroke，2015，46：1707-1709.

[15]Zhu YC，Dufouil C，Soumare A，et al. High degree of dilated virchow-robin spaces on mri is associated with increased risk of dementia[J]. J Alzheimer’s Dis，2010，22：663-672.

[16]Huijts M，Duits A，Staals J，et al. Basal ganglia enlarged perivascular spaces are linked to cognitive function in patients with cerebral small vessel disease[J]. Current Neurovasc Res，2014，11：136-141.

[17]Hurford R，Charidimou A，Fox Z，et al. Mri-visible perivascular spaces：Relationship to cognition and small vessel disease mri markers in ischaemic stroke and tia[J]. J Neurol eurosurg Psychiat，2014，85：522-525.

[18]Yang H，Shen R，Jin Z，et al. Dilated virchow-robin spaces in first-ever lacunar stroke patients：Topography and clinical correlations[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25：306-311.

[19]Pantoni L. Cerebral small vessel disease：from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. The Lancet Neurol，2010，9：689-701.

1003-2754(2017)01-0095-02

R743

2016-09-15；

2016-12-26

(1.广西医科大学，广西 南宁 530021；2.广西医科大学第二附属医院神经内科，广西 南宁 530021)

石胜良，E-mail：ssl_1964@163.com