经皮冠状动脉介入术后不同剂量氯吡格雷治疗CYP2C19基因中代谢型急性冠脉综合征的安全性研究

张鹏博，张金盈

·论著·

经皮冠状动脉介入术后不同剂量氯吡格雷治疗CYP2C19基因中代谢型急性冠脉综合征的安全性研究

张鹏博，张金盈*

目的 比较经皮冠状动脉介入(PCI)术后不同剂量氯吡格雷治疗CYP2C19基因中代谢型急性冠脉综合征(ACS)患者的主要不良心血管事件及出血事件发生情况。方法 选取2014年在郑州大学第一附属医院心内科成功行PCI术的ACS患者339例，其中CYP2C19基因快代谢型120例(对照组)，中代谢型219例；按照住院号单双号将CYP2C19基因中代谢型患者分为单倍剂量组107例和双倍剂量组112例。对照组患者给予氯吡格雷75 mg/d治疗；单倍剂量组患者给予氯吡格雷75 mg/d治疗；双倍剂量组患者给予氯吡格雷150 mg/d治疗；3组患者均同时给予阿司匹林、阿托伐他汀治疗。比较3组患者用药3 d后二磷酸腺苷(ADP)受体途径诱导的血小板抑制率，PCI术后1个月、3个月、6个月主要不良心血管事件(包括急性心肌梗死、心源性死亡、再发心绞痛)，术后6个月累计出血事件(主要出血事件、小出血事件、轻微出血事件)。结果 单倍剂量组患者ADP受体途径诱导的血小板抑制率低于对照组和双倍剂量组(P<0.05)。PCI术后1个月；单倍剂量组患者再发心绞痛发生率及总的主要不良心血管事件发生率均高于对照组和双倍剂量组(P<0.05)；对照组和双倍剂量组患者再发心绞痛发生率及总的主要不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。PCI术后3个月、6个月；3组患者急性心肌梗死、再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者均未出现心源性死亡。3组患者PCI术后6个月累计小出血事件、微出血事件及总的出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者PCI术后6个月均未出现主要出血事件。结论 给予CYP2C19基因中代谢型ACS患者150 mg/d氯吡格雷可以提高血小板抑制水平，降低主要不良心血管事件发生率，其水平与CYP2C19基因快代谢型患者服用常规剂量氯吡格雷的效果相似，同时不增加出血风险。

急性冠状动脉综合征；血管成形术,气囊,冠状动脉；CYP2C19基因；氯吡格雷

张鹏博，张金盈.经皮冠状动脉介入术后不同剂量氯吡格雷治疗CYP2C19基因中代谢型急性冠脉综合征的安全性研究[J].中国全科医学，2017，20(6)：689-694.[www.chinagp.net]

ZHANG P B,ZHANG J Y.Safety of different doses of clopidogrel in CYP2C19 intermediate metabolizers with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention [J].Chinese General Practice，2017，20(3)：689-694.

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是现阶段冠心病患者的首选治疗方案，而阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗是冠心病治疗的基石[1]。但是，双联抗血小板治疗并不能使每位患者受益，仍有2%～3%的患者出现血栓事件[2]，其原因主要与不同个体对抗血小板药物的反应差异有关。氯吡格雷作为活性前体药物，必须经过细胞色素P450超家族(cytochrome P450 proteins,CYP)酶活化而发挥抗血小板作用。在CYP酶系中CYP2C19起至关重要的作用，CYP2C19基因多态性会影响该酶的活性，进而影响氯吡格雷抗血小板作用。有研究表明，4%～30%的患者服用常规剂量氯吡格雷后无反应或出现低反应[3]。NEUBAUER等[4]研究发现氯吡格雷剂量增加至150 mg/d可使69%的氯吡格雷低反应者抗血小板作用达标。本研究旨在比较PCI术后不同剂量氯吡格雷治疗CYP2C19基因中代谢型(CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3)急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者主要不良心血管事件和出血事件发生风险，以期为临床用药提供参考意见。

1 对象与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄>18周岁；(2)能准确提供病史且出院后能遵医嘱按时服药与定期复诊；(3)入院前1周内未曾服用过阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物；(4)均签署知情同意书。排除标准：(1)严重肝肾功能不全；(2)血液系统疾病；(3)近期有外科手术史或创伤史；(4)疾病晚期或预期寿命<1年；(5)对阿司匹林、肝素、造影剂过敏；(6)严重心功能衰竭或血流动力学紊乱；(7)近期

本研究延伸：

本研究发现不同氯吡格雷给药剂量的CYP2C19基因中代谢型急性冠脉综合征(ACS)患者主要不良心血管事件发生率间存在差异，主要发生在经皮冠状动脉介入(PCI)术后1个月内，而此后该基因中代谢型患者是否可以服用常规剂量氯吡格雷至指南推荐的PCI术后1年尚不明确。CYP2C19基因中代谢型ACS患者PCI术后第1个月给予双倍剂量氯吡格雷，以后给予正常剂量氯吡格雷至指南推荐的术后1年，此方案与一直给予该基因中代谢型ACS患者双倍剂量氯吡格雷或新型P2Y12受体阻滞剂治疗至术后1年在预防心血管事件的效果间有无不同仍需进一步研究。

有活动性出血；(8)消化性溃疡未治愈。

1.2 研究对象 选取2014年在郑州大学第一附属医院心内科成功行PCI的ACS患者339例，其中男235例(69.3%)，女104例(30.7%)；平均年龄(67.1±10.2)岁；CYP2C19基因快代谢型(CYP2C19*1/*1)120例(对照组)，中代谢型219例。按照住院号单双号将CYP2C19基因中代谢型患者分为单倍剂量组107例和双倍剂量组112例。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会审核通过。

1.3 方法 对照组患者给予硫酸氢氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie,France；国药准字J20130083)治疗，75 mg/d，晨起口服；单倍剂量组患者给予硫酸氢氯吡格雷片治疗，75 mg/d，晨起口服；双倍剂量组患者给予硫酸氢氯吡格雷片治疗，150 mg/d，晨起口服；3组患者均同时给予阿司匹林肠溶片(Bayer Health Care Manufacturing S.r.l，国药准字J20130078)100 mg/d，阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408)20 mg/d，晚饭后口服。

1.4 观察指标 比较3组患者的一般资料，包括年龄、性别、吸烟(连续或累计吸烟6个月以上，且>1支/d)、高血压发生率、糖尿病发生率、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、体质指数、血小板计数、急性心肌梗死发生率、急诊PCI发生率、支架个数、总支架长度、支架直径、Gensini评分。用药3 d后采用血栓弹力描记图(TEG)测定二磷酸腺苷(ADP)受体途径诱导的血小板抑制率。记录患者PCI术后1个月、3个月、6个月主要不良心血管事件发生情况；主要不良心血管事件包括急性心肌梗死、心源性死亡、再发心绞痛。记录患者PCI术后6个月累计出血事件，出血事件以TIMI出血分级标准进行判定：主要出血事件、小出血事件、轻微出血事件。

2 结果

2.1 3组患者一般资料比较 3组患者年龄、性别、吸烟率、高血压发生率、糖尿病发生率、TC、TG、LDL、HDL、体质指数、血小板计数、急性心肌梗死发生率、急诊PCI发生率、支架个数、总支架长度、支架直径、Gensini评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 3组患者ADP受体途径诱导的血小板抑制率比较 对照组、单倍剂量组、双倍剂量组患者ADP受体途径诱导的血小板抑制率分别为(57.3±13.4)%、(40.8±13.3)%、(58.5±16.1)%，3组患者ADP受体途径诱导的血小板抑制率比较，差异有统计学意义(F=146.52，P<0.001)；其中单倍剂量组患者ADP受体途径诱导的血小板抑制率低于对照组和双倍剂量组，差异有统计学意义(t值分别为-15.575、-14.900，P值分别为<0.001、<0.001)；对照组与双倍剂量组患者ADP受体途径诱导的血小板抑制率比较，差异无统计学意义(t=-1.124，P=0.261)。

2.3 3组患者PCI术后1个月、3个月、6个月主要不良心血管事件发生情况比较PCI术后1个月：3组患者急性心肌梗死、心源性死亡发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者再发心绞痛发生率及总的主要不良心血管事件发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，单倍剂量组患者再发心绞痛发生率及总的主要不良心血管事件发生率均高于对照组和双倍剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组和双倍剂量组患者再发心绞痛发生率及总的主要不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。PCI术后3个月、6个月：3组患者急性心肌梗死、再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者均未出现心源性死亡(见表2)。

2.4 3组患者PCI术后6个月累计出血事件发生情况比较 3组患者PCI术后6个月累计小出血事件、微出血事件及总的出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者PCI术后6个月均未出现主要出血事件(见表3)。

表1 3组患者一般资料比较

注：a为χ2值；TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，PCI=经皮冠状动脉介入

表2 3组患者PCI术后1个月、3个月、6个月主要不良心血管事件发生情况比较〔n(%)〕

注：-为无此数据；与对照组比较，aP<0.05；与单倍剂量组比较，bP<0.05

表3 3组患者PCI术后6个月累计出血事件发生情况比较〔n(%)〕

Table 3 Comparison of cumulative bleeding events occurred among the 3 groups within 6 months after PCI

组别例数主要出血事件小出血事件轻微出血事件合计对照组12001(0.83)6(5.00)7(5.83)单倍剂量组107004(3.74)4(3.74)双倍剂量组112007(6.25)7(6.25)χ2值-1.8300.7250.788P值-0.4000.6960.674

注：-为无此数据

3 讨论

氯吡格雷低反应是目前临床工作者非常关心的一个问题，尤其针对PCI术后的患者，预测、发现氯吡格雷低反应个体十分重要。研究发现，CYP2C19功能缺失性等位基因在氯吡格雷抵抗人群出现的频率明显高于非氯吡格雷抵抗人群，且CYP2C19基因型可作为预测氯吡格雷抵抗的重要因子[5-6]。有学者发现，增加氯吡格雷的用药剂量可以降低氯吡格雷抵抗的发生率，从而降低不良心血管事件发生率[4]。同时，人们为解决氯吡格雷抵抗研制出的新型P2Y12受体阻滞剂已开始应用于临床。研究发现，新型P2Y12受体阻滞剂在血小板抑制程度及预防不良心血管事件发生方面优于氯吡格雷，同时部分新型P2Y12受体阻滞剂也被临床指南所推荐[7-9]。本研究结果显示，CYP2C19基因中代谢型ACS患者PCI术后给予双倍剂量氯吡格雷可以达到基因快代谢型患者应用常规剂量氯吡格雷的抗血小板作用，并可预防主要不良心血管事件的发生，且不会明显增加出血风险。本研究未发生主要出血事件，多数患者出血事件为鼻腔黏膜出血、牙龈出血等轻微出血事件，无需特殊处理即可自行停止。通过本研究结果可知，CYP2C19基因中代谢型患者服用双倍剂量氯吡格雷可增加血小板抑制水平及降低不良心血管事件发生率，其血小板抑制水平与预防不良心血管事件发生率与CYP2C19基因快代谢型患者服用常规剂量氯吡格雷相当，因此对于经济条件有限或无法获取新型P2Y12受体阻滞剂的CYP2C19基因中代谢型ACS患者，可给予双倍氯吡格雷治疗。

增加氯吡格雷剂量是解决氯吡格雷低反应行之有效的方法。MEGA等[10]研究发现，给予CYP2C19等位基因功能缺失的ACS患者75 mg/d氯吡格雷，其血小板残余反应较无CYP2C19等位基因功能缺失者明显偏高，当将CYP2C19等位基因功能缺失者的氯吡格雷剂量增为225 mg/d，其血小板残余反应明显降低，血小板抑制水平与无CYP2C19等位基因功能缺失者应用75mg/d氯吡格雷相似。本研究结果显示，PCI术后1个月，单倍剂量组患者再发心绞痛发生率及总的主要不良心血管事件发生率均高于对照组和双倍剂量组；PCI术后3个月，3组患者急性心肌梗死、再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率间无差异，3组均未出现心源性死亡；PCI术后6个月，3组患者急性心肌梗死、再发心绞痛及总的主要不良心血管事件发生率间无差异，3组均未出现心源性死亡；分析主要不良心血管事件主要发生于PCI术后1个月的可能原因为，血液在血管内流动依赖于血管内皮功能及结构的完整，手术过程中球囊的扩张、支架的释放、导丝多次通过使血管内膜受损、内皮屏障被破坏、胶原暴露、血小板被激活，同时金属支架的电荷作用也使血小板更容易被激活[11-12]。CUTLIP等[13]研究发现，不良心血管事件主要发生于PCI术后1个月内，本研究结果与之相似。既往有研究表明增加氯吡格雷剂量可以降低PCI术后心源性死亡、再发心绞痛的发生率[14-17]，但是本研究中氯吡格雷使用剂量增加后心源性死亡发生率与再发心肌梗死发生率未见明显下降，原因主要可能为：(1)研究样本量太少；(2)随访时间较短。

综上所述，给予CYP2C19基因中代谢型ACS患者150 mg/d氯吡格雷可以提高血小板抑制水平，明显降低主要不良心血管事件发生率，该水平与CYP2C19基因快代谢型患者服用常规剂量氯吡格雷(75 mg/d)的效果相似，同时不增加出血风险。

作者贡献：张鹏博进行文章的构思与设计，张金盈进行研究的实施与可行性分析，张鹏博进行数据收集、数据整理、统计学处理、结果分析与解释、撰写论文，张金盈进行论文修订，并负责文章的质量控制及审校、对文章整体负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Safety of Different Doses of Clopidogrel in CYP2C19 Intermediate Metabolizers with Acute Coronary Syndrome after Percutaneous Coronary Intervention

ZHANGPeng-bo,ZHANGJin-ying*

CardiovascularDepartment,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

Objective To compare the incidences of major adverse cardiovascular events and bleeding events in CYP2C19 intermediate metabolizers with acute coronary syndrome(ACS) treated by different doses of clopidogrel after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods Three hundred and thirty-nine ACS patients underwent PCI successfully in Cardiovascular Department,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University in 2014 were enrolled in this study,including CYP2C19 extensive metabolizers(n=120,control group),and CYP2C19 intermediate metabolizers(n=219),and the latter was further divided into single-dose subgroup(n=107) and double-dose subgroup(n=120) based on the parity of admission number.Patients in the control group and single-dose subgroup took clopidogrel 75 mg/d orally,while those in the double-dose subgroup took clopidogrel 150 mg/d.In addition,all the 3 groups were given aspirin and atorvastatin for treatment.And comparisons were made between the groups in terms of platelet aggregation inhibition rate induced by adenosine diphosphate(ADP) receptor signaling pathway at the 3rd day after treatment,incidences of major adverse cardiovascular events(acute myocardial infarction,cardiac death and recurrence of angina pectoris) at the 1st,3rd and 6th month after PCI,and the cumulative bleeding events(major,minor and mild bleeding events) occurred within 6 months after PCI.Results Single-dose subgroup had lower platelet aggregation inhibition rate induced by ADP receptor signaling pathway than the control group and double-dose subgroup did(P<0.05).At the 1st month after PCI,the incidences of recurrence of angina pectoris and total major adverse cardiovascular events in the single-dose subgroup were higher than those in the control group and double-dose subgroup(P<0.05),while those showed no statistically significant differences between the control group and double-dose subgroup(P>0.05).There were no statistically significant differences in the incidences of acute myocardial infarction,recurrence of angina pectoris and total major adverse cardiovascular events among the 3 groups at the 3rd,6th month after PCI(P>0.05);no cardiac deaths occurred in all the groups.Within 6 months after PCI,the incidences of cumulative minor,mild and total bleeding events among the 3 groups demonstrated no statistical significance(P>0.05);no major bleeding events occurred in all the groups.Conclusion For CYP2C19 intermediate metabolizers with ACS,taking clopidogrel 150 mg/d orally can increase the platelet aggregation inhibition rate and decrease the incidence of major adverse cardiovascular events,the efficacies are similar to those of conventional-dose of clopidogrel administered orally in CYP2C19 extensive metabolizers with ACS without increasing the incidence of bleeding.

Acute coronary syndrome；Angioplasty,balloon,coronary； CYP2C19 gene； Clopidogrel

R 542.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.011

2016-08-23；

2016-11-23)

450002河南省郑州市，郑州大学第一附属医院心内科

*通信作者：张金盈，教授，主任医师，博士生导师；E-mail：jyzhang@zzu.edu.cn

*Correspondingauthor:ZHANGJin-ying,Professor,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail：jyzhang@zzu.edu.cn