大内皮素-1与肥厚型梗阻性心肌病患者心脏重构的相关性分析

刘立旻，张荣成，杨伟宪，刘蓉，袁建松，胡奉环，李佳，段福建，刘圣文，张昌琳，乔树宾

大内皮素-1与肥厚型梗阻性心肌病患者心脏重构的相关性分析

刘立旻，张荣成，杨伟宪，刘蓉，袁建松，胡奉环，李佳，段福建，刘圣文，张昌琳，乔树宾

目的：探讨血浆大内皮素-1（Big ET-1）水平与肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）患者心脏重构的相关性。

心肌病，肥厚性；大内皮素-1；心脏重构

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:58.)

内皮素（ET）是一组由21个氨基酸组成的结构与功能相似的异构体肽，具有强烈而持久的血管活性，其中以 ET-1的作用最强。ET-1主要来源于血管内皮、心脏成纤维细胞和心肌细胞[1]，是一种具有强烈收缩血管作用的神经内分泌因子，同时还参与心肌细胞增殖肥大、心肌纤维化、心脏的结构重构与电重构等过程[2]。由于ET-1循环浓度低，血浆半衰期短，故临床测定存在困难。但ET-1的生物学前体大ET-1（Big ET-1）是一种稳定的肽，其血浆半衰期长，组织清除缓慢，与ET-1在血浆中可等摩尔进行测定，因此血浆Big ET-1水平是反映ET-1活性更可靠的指标[3]。大量研究发现ET-1水平升高与心力衰竭、冠心病、心房颤动、动脉粥样硬化及外周血管病等多种疾病的发生、发展及预后相关[1，4-8]，但目前有关ET-1水平与肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）的研究较少。本研究通过对HOCM患者血浆Big ET-1水平的分析，旨在探讨Big ET-1与HOCM患者心脏重构的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选自2015-01至2016-05因HOCM于我院住院治疗的169例患者进行回顾性分析研究。入选标准：（1）患者符合2014欧洲心脏病学会肥厚型心肌病诊断和管理指南中对HOCM的诊断[9]。（2）患者具备详尽、全面的临床资料，包括：详细的病史采集与体格检查；入院后次日采血测定包含血浆Big ET-1浓度等多项指标；住院期间完善多次12导联心电图及一次24 h动态心电图；采血后3日内完善由特定超声科医师进行的超声心动图（UCG）检查；采血后7日内完善心脏磁共振成像（CMR）及磁共振心肌灌注延迟扫描检查。排除标准：（1）患有陈旧性心肌梗死、既往行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）、风湿性心脏病、先天性心脏病、肺原性心脏病、肝肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、睡眠呼吸暂停综合征、系统免疫性疾病、甲状腺功能异常等疾病者。（2）近1个月内发现感染性疾病、肿瘤或行外科手术者。（3）既往行经皮室间隔心肌化学消融术（PTSMA）、室间隔肥厚心肌切除（Morrow）术或起搏器植入术者。（4）临床资料尚未达到入选标准者。经上述筛选后共有167例HOCM患者纳入本研究。

1.2 血液化验

患者于入院后次日清晨常规空腹抽血，静脉血标本均在采血后2 h内送检，血液检测指标包括：血常规、肝肾功能、血脂、糖化血红蛋白、Big ET-1、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）。

血浆Big ET-1 浓度检测：血浆Big ET-1 浓度检测为我院常规检测项目，全部研究对象均按照统一标准进行检测。用真空EDTA抗凝管抽取清晨空腹肘静脉血 5 ml，采血后1 h内进行3 000 r/min离心10 min，采用奥地利Biomedica公司的酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒测定Big ET-1 浓度。Big ET-1正常参考值范围＜0.25 pmol/L，检测灵敏度为0.02 pmol/L，ET-1、ET-2与ET-3之间的交叉反应小于1%。

应用美国 Phillips公司 iE33型彩色多普勒心脏超声诊断仪，在胸骨旁左心室长轴切面测量左心房内径及左心室舒张末期内径，应用双平面 Simpson法测量左心室射血分数。于心尖五腔心或心尖三腔心切面采用连续多普勒测量收缩末期左心室流出道（LVOT）峰值血流频谱，估算LVOT峰值压力阶差。

1.4 CMR及磁共振心肌灌注延迟扫描检查

应用1.5 T核磁扫描仪（西门子医疗，德国），采用快速Truefisp序列显示心脏轮廓，进行心脏横断位、左室两腔心位、左室四腔心位、左室短轴位、左室流出道冠状位及矢状位的多层扫描。并于外周静脉高压团注0.2 mmol/kg的对比剂Gd-DTPA（Schering AG公司，德国）后10～15 min采用新型的梯度回波+反转恢复序列进行CMR心肌灌注延迟扫描，以检测心肌壁内钆延迟强化（LGE）。

1.5 统计学分析

采用 IBM SPSS 20.0软件包进行统计学分析，正态性检验采用 Kolmogorov-Smimor法，非正态分布的参数进行自然对数（Ln）转换。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，其两组的比较采用t 检验。非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，其两组的比较采用非参数检验。计数资料以百分比表示，其两组的比较采用 χ2检验。Ln Big ET-1与临床参数之间的相关性分析采用Pearson相关及多元线性回归。双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的一般临床资料及心脏评估资料（表1、2）

本研究共入选HOCM患者167例，平均年龄（49.3±13.1）岁，男性90例（53.9%）。患者在临床上主要表现为心绞痛135例（80.8%）及呼吸困难121例（72.5%），伴有晕厥史36例（21.6%），美国纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级者占31例（18.6%）。

全部患者均以室间隔肥厚为主，左心房增大者较多，全部患者左心室射血分数均正常，心脏舒张功能不全121例

心理健康体系少不了对学生的健康评估与追踪，为了进一步调整青少年的心理健康问题，要定期对青少年进行心理测试与检验，对学生的心理教学进行有效测试，同时还要根据学生的实际情况进行总结，并找出教育中存在的问题以及学生自身存在的心理健康问题。为了能够让学生积极配合评估活动，学校可以邀请心理专家以讲座的形式，对学生进行教育，或者可以通过心理医生与学生聊天对话，调查问卷等形式，避免学生存在心理障碍等问题，有针对性地进行心理辅导，从而使青少年健康成长。

（72.5%），二尖瓣反流152例（91%），

基于Big ET-1与左心房内径呈正相关的发现，进一步将研究对象按左心房大小分组。根据2015美国心脏超声学会对成人UCG心腔量化指标的建议[10]，将男性左心房前后径＞40 mm、女性左心房前后径＞38 mm定义为左心房增大。依照以上标准将患者分为左心房正常组（74例） 及左心房增大组（93例），两组在年龄、性别、收缩压、心率、家族史、主要临床症状、常规化验检查等方面的差异无统计学意义（P＞0.05）。非参数检验显示左心房增大组患者的血浆Big ET-1水平明显高于左心房正常组（P=0.001）。χ2检验显示左心房增大组的患者相比于左心房正常组，伴发心房颤动的比率显著升高，二尖瓣中-大量反流及NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的比率增加（P均＜0.05）。t检验显示左心房增大组较左心房正常组患者的左心室舒张末期内径（UCG检查）及容积（CMR检查）较大，室间隔较厚，左心室射血分数（UCG检查） 偏低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.2 Ln Big ET-1与临床指标的相关性分析（表3）

Pearson相关分析显示Ln Big ET-1与心率、Ln NT-proBNP、UCG测量的左心房前后径和左心室后壁厚度、CMR测量的左心房前后径呈正相关；与红细胞计数、血红蛋白、UCG测量的室间隔厚度/左心室后壁厚度比值呈负相关。

表1 患者一般临床资料比较

表1 患者一般临床资料比较

注：HCM：肥厚型心肌病；NYHA：纽约心脏协会；Big ET-1：大内皮素-1；NT-proBNP ：N末端B型利钠肽原；hs-CRP：超敏C反应蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。*：以中位数（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

?

表2 患者心脏评估资料比较

表2 患者心脏评估资料比较

注： LVEDD：左心室舒张末期内径； LVEF：左心室射血分数； SAM：收缩期二尖瓣前叶前移；LVOT：左心室流出道；LVEDV：左心室舒张末期容积；LGE：钆延迟强化；-：未做。1 mmHg=0.133 kPa

?

表3 Ln Big ET-1与临床指标的Pearson相关性分析（n=167）

根据Pearson相关性分析的初步判定结果，纳入表3中与Ln Big ET-1具有潜在相关性的全部指标进行多元线性回归分析，结果显示Ln Big ET-1与Ln NT-proBNP（r=0.350，P=0.000）、UCG测量的左心房前后径（r=0.169，P=0.019）及心率（r=0.141，P=0.037）呈正相关，与血红蛋白（r=-0.173，P=0.013）及室间隔厚度/左心室后壁厚度比值（r=-0.165，P=0.017）呈负相关。

3 讨论

对本研究HOCM患者进行心脏评估，结果显示患者主要表现为左心房增大占55.7%，而左心室大小多正常；全部患者心室最肥厚部位均位于室间隔，且SAM征阳性；心脏功能以舒张功能不全为主占72.5%，全部患者左心室射血分数＞50%；存在二尖瓣反流的患者占91%，其中呈中-大量反流者占56.9%；NYHA心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级者占18.6%。

相关性分析发现Ln Big ET-1与UCG及CMR测量的左心房前后径均呈正相关，但与左心室舒张末期内径或容积、左心室射血分数、室间隔厚度、左心室流出道的峰值流速及压力阶差无明显相关性，提示Big ET-1可能对HOCM患者的心房重构影响更大。左心房扩大是心房压力与容积长期增加的结果，它与多种心血管疾病的不良预后相关[11]。与正常人群相比，HOCM患者固有的心室肥厚、左心室流出道梗阻及左心室舒张功能异常可导致左心房压力负荷（后负荷）增加，二尖瓣反流可引起左心房容量负荷（前负荷）升高，左心房前、后负荷的持续增高会导致心房结构重构，最终引起左心房扩大。既往基础研究显示高ET-1水平可以导致心房结构扩大、心房细胞增殖及纤维化。Mayyas等[12]发现器质性心脏病患者左心耳ET-1表达水平与左心房内径、心房纤维化程度及心房颤动的发生有明显相关性。在患有心脏舒张功能异常及左心房压力升高的患者中，血浆ET-1水平也有增加[13]。作为ET-1的生物学前体，Big ET-1的血浆半衰期长，组织清除缓慢，与ET-1在血浆中可等摩尔进行测定，因此血浆Big ET-1水平能更可靠的反映ET-1系统活性。本研究发现，HOCM患者的左心房内径随血浆Big ET-1水平的升高而增加，推测Big ET-1可能在患者左心房扩大、心房的结构重构中发挥作用。但除ET系统之外，与心房重构相关的神经内分泌因素还包括利钠肽、醛固酮、交感神经张力增高等[14]，因此对于Big ET-1参与HOCM患者心脏重构的可能病理机制还有待更深入的基础研究。

B型利钠肽（BNP）作为反映心脏重构的指标之一，具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性，舒张血管、利尿、利钠作用。而ET-1可激活交感神经及RAAS，参与血管收缩、心肌细胞增殖肥大、心肌纤维化及心脏重构等过程。本研究显示HOCM患者的Ln Big ET-1与Ln NT-proBNP之间存在较好正相关性，可能由于血浆Big ET-1水平的增加导致心脏重构及心功能不全，刺激了内源性NT-proBNP的合成。既往研究显示BNP与ET-1的表达在某些血流动力学应激状态下可同时升高[15，16]。在器质性心脏病患者中，心房BNP mRNA的表达与ET-1 mRNA及其蛋白的表达水平存在显著相关性[12]。本研究中BNP水平的升高可能是对ET-1增高的对抗，作为ET-1的内源性生物效应拮抗剂，HOCM患者BNP水平增高可能会减少ET-1的释放，起到心脏自我调节、自我保护的作用。

在HCM患者中，左心房扩大是心原性猝死的高危因素，左心房大小是独立于其他因素的预测HCM合并心房颤动的重要指标[9]。基于Big ET-1与左心房内径呈正相关的发现，本文又将患者根据左心房大小进行了分组。与左心房正常组相比，左心房增大组患者心肌肥厚、心脏几何形态改变及瓣膜反流更严重，发生心房颤动的比例也明显升高。两组相比血浆Big ET-1水平差异存在显著统计学意义，提示Big ET-1可能在HOCM患者的心脏结构重构及电重构中发挥作用。

综上所述，本研究显示在HOCM患者中，Ln Big ET-1与Ln NT-proBNP、左心房内径呈正相关。左心房增大的HOCM患者血浆Big ET-1水平显著升高，心脏结构重构更明显，伴发心房颤动的比率有所增加。Big ET-1可能在HOCM患者的心脏重构中发挥作用。

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Correlation Study Between Blood Level of Big Endothelin-1 and Cardiac Remodeling in Patients With Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy

LIU Li-min, ZHANG Rong-cheng, YANG Wei-xian, LIU Rong, YUAN Jian-song, HU Feng-huan, LI Jia, DUAN Fu-jian, LIU Sheng-wen, ZHANG Chang-lin, QIAO Shu-bin.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: QIAO Shu-bin, Email:qsbfw@sina.com

Objective: To explore the relationship between big endothelin-1 (big ET-1) and cardiac remodeling in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM).Methods: A total of 167 consecutive HOCM patients admitted in our hospital from 2015-01 to 2016-05 were enrolled. Blood levels of big ET-1 and NT-proBNP were measured; electrocardiogram(ECG), dynamicECG,echocardiography (UCG) and cardiovascular magnetic resonance (CMR) were examined for relevant statistical analysis.Results: In all 167 HOCM patients, blood level of Big ET-1 was positively related to NT pro-BNP (r=0.35, P=0.000), left atrial (LA) diameter (r=0.169, P=0.019) and heart rate (r=0.141, P=0.037); negatively related to hemoglobin (r=-0.173, P=0.013) and the ratio of interventricular septum (IVS)/posterior wall of left ventricle (r=-0.165, P=0.017). Based on the finding of positive correlation between Big ET-1 and LA diameter, the patients were divided into 2 groups: Normal LA group, n=74 and Enlarged LA group, n=93. Compared with Normal LA group,Enlarged LA group had the higher blood level of Big ET-1 (P=0.001); increased left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) (P=0.024), thicker IVS (P=0.003), lower LVEF (P=0.001); enlarged LVED volume (P=0.002) and IVS (P=0.002); elevated ratio of atrial fibrillation(AF); more patients withmoderate to severe mitral regurgitation (MR) and NYHA functional classIII/IV.Conclusion: Blood level of Big ET-1 was positively related to NT pro-BNP and LA diameter in HOCM patients; the patients with enlarged LA had increased Big ET-1, more obvious cardiac remodeling and the higher incidence of AF occurrence which implied that Big ET-1 might play the role in cardiac remodeling in HOCM patients.

Cardiomyopathy, hypertrophic; Big endothelin-1; Cardiac remodeling

2016-07-02）

（编辑：常文静）

首都临床特色应用研究（Z111107058811005）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病诊治中心

刘立旻 住院医师 博士 主要从事冠心病研究 Email:liulimin86@126.com 通讯作者：乔树宾 Email:qsbfw@sina.com中图分类号：R541 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2017）01-0058-05 doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.014

方法：入选自2015-01至2016-05于我院住院治疗的HOCM患者167例，测定血浆Big ET-1、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平等指标，完善心电图、动态心电图、超声心动图（UCG）及心脏磁共振成像（CMR）检查，进行相关统计学分析。

结果：在167例HOCM患者中，相关性分析及多元线性回归发现Ln Big ET-1与Ln NT-proBNP（r=0.35，P=0.000）、左心房前后径（r=0.169，P=0.019）及心率（r=0.141，P=0.037）呈正相关，与血红蛋白（r=-0.173，P=0.013）及室间隔厚度/左心室后壁厚度比值（r=-0.165，P=0.017）呈负相关。基于Big ET-1与左心房前后径呈正相关的发现，将研究对象分为左心房正常组74例及左心房增大组93例。与左心房正常组比，左心房增大组患者血浆Big ET-1水平显著增高（P=0.001）；UCG测量的左心室舒张末期内径较大（P=0.024），室间隔较厚（P=0.003），左心室射血分数偏低（P=0.001）；CMR测量的左心室舒张末期容积（P=0.002）及室间隔厚度（P=0.002）较大；伴发心房颤动的比率增加（P=0.004）；存在二尖瓣中-大量反流（P=0.011）及纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅲ或Ⅳ级（P=0.022）的患者增多。

结论：在HOCM患者中，Ln Big ET-1与Ln NT-pro BNP、左心房内径呈正相关。左心房增大的HOCM患者血浆Big ET-1水平显著升高，心脏结构重构更明显，伴发心房颤动的比率增加。Big ET-1可能在HOCM患者的心脏重构中发挥作用。