非痴呆型脑小血管病性认知障碍患者多模式磁共振研究

郭舜源 陈 波 耿 昱 丁忠祥 谭云飞

非痴呆型脑小血管病性认知障碍患者多模式磁共振研究

郭舜源 陈 波 耿 昱 丁忠祥 谭云飞

目的 探讨磁共振波谱（MRS）和弥散张量成像（DTI）在非痴呆型脑小血管病性认知障碍（VCIND-SVD）诊断价值。方法应用简易智能状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知量表（MoCA）评价50例VCIND-SVD患者和40名健康对照者的认知功能；通过1H-MRS检测双侧额叶、顶叶、颞叶、枕叶的氮-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr），通过DTI检测上述部位的各向异性分数（FA），分析两组NAA/Cr比值和FA值的差异；对VCIND-SVD组患者MoCA总分及其子项评分与NAA/Cr和FA进行相关分析。结果VCIND-SVD组患者双侧额叶NAA/Cr比值与对照组比较，差异有统计学意义[（左：（1.27±0.13）比（1.48±0.11），右：（1.29±0.13）比（1.46±0.15），P＜0.01]；VCIND-SVD组患者双侧额叶FA值与对照组比较，差异有统计学意义[左：（0.36±0.05）比（0.40±0.04），右：（0.37± 0.04）比（0.42±0.05），P＜0.01]；VCIND-SVD组患者双侧额叶NAA/Cr比值与FA值呈正相关（左r= 0.62，右r=0.59，P＜0.01）；VCIND-SVD组患者双侧额叶NAA/Cr比值和FA值与MoCA评分及抽象概括能力、视空间与执行能力、语言功能和注意与计算力等子项评分均呈正相关（r=0.44～0.70，P＜0.05，P＜0.01）。结论VCIND-SVD患者认知功能损害可能与双侧额叶代谢异常及白质损伤有关，MRS联合DTI在VCIND-SVD早期诊断中起着重要的作用。

认知障碍；非痴呆型脑小血管病；磁共振波谱学；弥散张量成像；神经心理学测验

血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管因素或脑血管病导致的各种不同程度的认知损害综合征[1]，由于血管性痴呆的严重性和不可逆性，对VCI进行早期诊断和干预有重要意义。非痴呆型血管性认知障碍（vascular cognitive impairment-no dementia,VCIND）是VCI的早期阶段[2]，脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）性认知障碍是血管性认知障碍最常见的亚型，但SVD引起认知障碍的病理机制尚不清楚。磁共振波谱（magnetic resonancespectroscopy，MRS）可检测脑内神经组织生化和代谢信息，弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能评价脑白质纤维束细微结构，本文报道非痴呆型脑小血管病性认知障碍患者（vascular cognitive impairment-no dementia with cerebral small vessel disease，VCIND-SVD）的MRS和DTI特点，分析其与认知损害的关系，进一步揭示SVD的认知障碍机制并为早期诊断提供客观依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年6月—2015年12月本院神经内科、精神科VCIND-SVD患者50例为VCIND-SVD组，其中男23例，女27例，年龄58～79岁，平均（69.2±5.85）岁，平均受教育年限（8.85±2.65）年。对照组40名，来自本院体检健康人群，其中男18名，女22名，年龄57～77岁，平均（68.1±5.05）岁，平均受教育年限（9.02±2.61）年，智能检查正常，临床痴呆评定量表（clinical dementiarating，CDR）[3]评分0分，无神经精神系统疾病，无可能导致认知障碍的系统性疾病，无酗酒或滥用药物等。两组性别、年龄和文化程度匹配，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均被告知并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准[1，4-5]：（1）患者有知情者证实的轻度认知损害；（2）认知障碍由脑小血管病导致，符合以下三点：①有高血压、糖尿病、血脂代谢异常等血管病危险因素；②认知障碍相对缓慢发病；③影像学示广泛脑白质病变或多发腔隙性脑梗死，或两者并存；且无大血管病变的证据（病灶直径＞15mm或分水岭梗死）；（3）简易智能状态检查量表（mini-mental status examation，MMSE）评分≥24分[6]；日常能力基本正常；复杂的工具性日常能力可以有轻微损害；（4）无痴呆表现，CDR=0.5。排除标准[5，7]：（1）表现进行性加重的记忆障碍或其他认知功能损害，但影像学无相应的缺血性病灶；（2）认知障碍由脑血管病以外的原因所致（如癫痫、脑炎、脑积水、甲状腺功能减退、酗酒等）；（3）严重的视力、听力障碍影响检查者。

2 方法

2.1 神经心理学检查 采用蒙特利尔认知量表（montreal cognitive assessment，MoCA）[8]和MMSE[6]，由经验丰富的精神科医师评定。

2.2 磁共振检查及分析

2.2.1 磁共振检查方法 MRI检查仪器为西门子公司 Trio 3.0 T超导型MR成像仪，使用头部八通道线圈。常规MRI检查包括T1WI、T2WI及FLAIR；应用平面回波（echo planar imaging，EPI）序列行DTI检查[5]；应用点分辨波谱法（point-Resolved selective spectroscopy，PRESS）进行多体素MRS采集[7]，TR101 5ms，TE144ms，视野180 mm（前后）×160mm（左右）× 60mm（头足），体素大小18mm×16mm×12mm。

2.2.2 数据测量和图像处理 （1）应用西门子LEONARDO Syngo工作站完成DTI数据的收集和处理，在额、颞、顶及枕叶白质感兴趣区（volume of interest，VOI）测量各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值[5]。（2）多体素MRS分析[7]：VOI定位同前，在VOI内自动匀场、抑水，尽量使水的半高峰宽值小于10 Hz以下。用随机波谱分析软件进行MRS数据测量，获得N-乙酰基天门冬氨酸（N-acetylaspartartate，NAA）和肌酸（Creatine，Cr）代谢物峰下面积积分，计算NAA/Cr比值。为了避免容积效应，所有VOI尽量少包括脑脊液和脑灰质，每个VOI均连续测相邻的三个层面，取其平均值。

2.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件。计量资料用均数±标准差（±s） 表示。率的比较用χ2检验，两个样本均数比较用独立样本t检验，VCIND-SVD组变量间相关性分析采用双变量相关分析（bivariate），计算Spearman相关系数，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 两组研究对象NAA/Cr比值比较 VCIND-SVD组患者双侧额叶NAA/Cr比值较健康对照组明显下降（P＜0.01）；顶叶、颞叶及枕叶的NAA/Cr比值两组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 VCIND-SVD患者与健康人NAA/Cr比值比较（±s）

表1 VCIND-SVD患者与健康人NAA/Cr比值比较（±s）

注：与对照组比较，**P＜0.01；NAA：N-乙酰基天门冬氨酸；Cr：肌酸；VCIND-SVD：非痴呆型脑小血管病性认知障碍

组别VCIND-SVD组对照组例数50 40右侧额叶1.29±0.13** 1.46±0.15左侧额叶1.27±0.13** 1.48±0.11右侧顶叶1.40±0.15 1.45±0.13左侧顶叶1.41±0.18 1.47±0.17右侧颞叶1.48±0.16 1.50±0.17左侧颞叶1.44±0.17 1.51±0.16右侧枕叶1.46±0.25 1.56±0.22左侧枕叶1.52±0.18 1.60±0.21

3.2 两组研究对象FA值比较 VCIND-SVD组患者双侧额叶FA值较健康对照组明显下降（P＜0.01）；顶叶、颞叶及枕叶的FA值两组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 VCIND-SVD患者与健康人FA值比较（±s）

表2 VCIND-SVD患者与健康人FA值比较（±s）

注：与对照组比较，**P＜0.01；FA：各向异性分数；VCIND-SVD：非痴呆型脑小血管病性认知障碍

组别VCIND-SVD组对照组例数50 40右侧额叶0.37±0.04** 0.42±0.05左侧额叶0.36±0.05** 0.40±0.04右侧顶叶0.43±0.06 0.44±0.05左侧顶叶0.42±0.05 0.43±0.05右侧颞叶0.45±0.04 0.46±0.05左侧颞叶0.44±0.05 0.45±0.04右侧枕叶0.47±0.05 0.49±0.06左侧枕叶0.48±0.04 0.49±0.04

3.3 VCIND-SVD组患者FA值和NAA/Cr比值与MoCA总分及子项评分的相关性分析 VCIND-SVD组患者双侧额叶FA值和NAA/Cr比值与MoCA评分及抽象概括能力、视空间与执行能力、语言功能和注意与计算力等子项评分呈正相关（r=0.44～0.70，P＜0.05和P＜0.01）；其余部位相关分析结果无统计学意义（P＞0.05）。VCIND-SVD组患者双侧额叶FA值与NAA/Cr比值呈正相关（左r=0.62，右r=0.59，P均＜0.01），见表3。

表3 VCIND-SVD组患者MoCA总分及子项评分与FA值和NAA／Cr比值的相关分析（r值）

4 讨论

早期识别VCI对血管性痴呆的防治有重要意义，认知功能评估和影像学检查是诊断VCI的主要手段。目前对VCIND-SVD的认知损害特征尚无定论，较早的大部分研究认为，VCIND-SVD的认知损害主要是执行功能障碍，患者的逻辑思维、信息处理速度等功能损害突出，记忆力相对正常[9]，与阿尔茨海默病的认知障碍有明显区别，额叶-皮质下通路受损被认为是病理基础；但越来越多的报道揭示VCIND-SVD患者的认知损害包括几乎所有的主要认知域，其记忆障碍也非常明显[10]。本研究显示，VCIND-SVD患者的抽象概括能力、视空间与执行功能、语言功能和注意与计算力等较对照组明显下降，但记忆力、命名能力及定向力基本正常，与我们先前的报道一致[5]，与刘娟等[7]不甚一致。不一致的原因可能是：无统一的诊断标准，导致纳入的人群存在差别；使用的神经心理学量表不同；虽然SVD的发病机制、病理及临床特征相对一致，但不同解剖部位的病灶导致不同的认知损害特征。所以，随着诊断标准的逐步统一，对于VCIND-SVD的认知损害特征尚需进一步研究。

广义上，SVD是指累及脑小动脉、微动脉、小静脉及毛细血管的疾病；临床上，SVD通常是指累及向基底节和放射冠供血的直径为40～200μm的小穿支动脉和微小动脉的病变[11]，其主要病理为纤维素样坏死、淀粉样变性和微动脉瘤，在常规MRI上主要表现为腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）、白质疏松（white matter lesion，WML）和脑萎缩等[12]。但是常规MRI显示的LI和WML的严重程度与认知障碍的关系不一致，如何引起认知障碍的机制也不清楚[13]。由于从神经纤维相对完好到坏死的一系列病理过程在常规MRI上均表现为T2WI高信号[14]，而且，对于常规MRI上显示的看似正常白质区（normal-appearing white matter，NAWM）也无法进行评估，所以，需要DTI和MRS等更敏感的方法来评价白质病变，以进一步明确白质病变与认知障碍的关系。

DTI是一种新的功能MRI技术，可以无创地提供组织微观结构信息，通过测定平均弥散率（mean diffusivity，MD）和FA等发现脑白质纤维束细微病变，轴索或髓鞘损伤、退变可导致FA值降低。常规MRI上的NAWM，在使用DTI技术时可发现明显异常[15]，并与认知功能相关[16]。O'Sullivan等[15]报道，常规MRI上显示的白质病变和脑容积改变与认知功能评分不相关，而FA值和MD值则与认知功能特别是执行功能的损害具有很好的相关性。Tuladhar等[17]研究发现，SVD患者的WML区和NAWM区的MD值与认知功能相关，认为DTI在探究认知功能中是一种很有前景的方法。

MRS是获得活体组织生化和代谢信息的成像方法，可用来检测VCI早期的显微病理改变。NAA主要存在于神经元和轴突内，是神经元及轴突完整性的标志；Cr是脑能量代谢的标志物，其总量相对恒定，常被用作内参照物。神经纤维肿胀、变性和轴突丢失等病理变化导致NAA/Cr比值下降[18]。Wang等[19]研究发现，SVD患者WML区的NAA/Cr和NAA/ Cho值显著下降，并与认知功能相关。Gasparovic等[20]报道VCI患者WML与认知功能无关，而NAA和Cr值与认知功能特别是执行能力显著相关。Zhu等[21]发现轻度血管性认知障碍患者的左额叶NAA/Cr比值与剑桥老年认知检查量表总分及其子项中的定向、语言理解及运用评分呈显著正相关。

MRS与DTI技术联合应用，通过测定代谢产物含量和神经结构的细微变化，更精确地评价SVD的白质损害。Nitkunan等[22]报道，SVD组半卵圆中心白质的NAA下降和MD升高较正常对照组和高血压组更明显，NAA下降与MD升高显著相关，说明SVD患者半卵圆中心白质存在代谢异常和结构损害，且与认知障碍相关。Huang等[23]发现SVD患者半卵圆中心的MD值显著高于正常对照组，而NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr值在两组中无明显差异，认为SVD的认知障碍可能与白质结构损伤有关，而与神经代谢无关。

本研究结果显示，VCIND-SVD患者双侧额叶白质NAA/Cr比值和FA值明显低于对照组（P＜0.01），NAA/ Cr与FA值显著相关，且与MoCA总评分及抽象概括能力、视空间与执行能力、语言功能和注意与计算力等子项评分呈正相关，说明SVD患者双侧额叶白质存在神经代谢和纤维结构损害，且代谢异常与白质细微结构损害及认知障碍相关，这为SVD的认知障碍提供神经解剖和代谢异常的证据。因此，采用神经心理检查与MRS、DTI结合的研究方法，有助于进一步揭示SVD的认知障碍机制，为早期诊断提供客观依据，对血管性痴呆的防治具有重要的临床意义。

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（收稿：2016-10-05 修回：2016-11-05）

Application of Multimodal MRI in Vascular Cognitive Impairment Patients with Non-demented Cerebral Small Vessel Disease

GUO Shunyuan,CHEN Bo,GENG Yu,DING Zhongxiang,TAN Yunfei.Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou(310014),China

Objective To evaluate the roles of magnetic resonance spectroscopy（MRS）and diffusion tensor imaging（DTI）in vascular cognitive impairment patients with non-demented cerebral small vessel disease（VCIND-SVD）.MethodsFifty VCIND-SVD patients and 40 normal controls were enrolled in this study.Mini-Mental Status Exa mation（MMSE）and Montreal Cognitive Assessment（MoCA）were conducted to assess cognitive function.The levels of N-acetylaspartartate（NAA）,creatine（Cr）and regional fractional anisotropy（FA）in white matter of bilateral frontal lobe,parietal lobe,temporal lobe and occipital lobe were measured by 1 H-MRS and DTI and were compared between two groups.The relations between NAA/Cr and FA values and the relations between scores of Mo-CA and its sub-items and the NAA/Cr and FA values were analyzed in VCIND-SVD group.ResultsCompared with control group,VCIND-SVD group had decreased values of NAA/Cr（left site:1.27±0.13 vs 1.48±0.11;right site: 1.29±0.13 vs 1.46±0.15;all P＜0.01）and FA（left site:0.36±0.05 vs 0.40±0.04;right site:0.37±0.04 vs 0.42± 0.05;all P＜0.01）in white matters of bilateral frontal lobe.In VCIND-SVD group,the values of NAA/Cr and FA in bilateral frontal lobe were positively correlated（left site:r=0.62,right site:r=0.59,all P＜0.01）and the same correlation was also found between NAA/Cr and FA values in white matters of bilateral frontal lobe and the MoCA total score as well as the sub-scores in tested items of linguistic competence,visuospatial or executive,language and attention（r=0.44～0.70,P＜0.05 or P＜0.01）.ConclusionCognitive impairment in VCIND-SVD patients may be related to altered neurometabolite levels and white matter lesion in bilateral frontal lobe.MRS combined with DTI play an important role in early diagnosis of VCIND-SVD.

cognitive disorders;non-demented cerebral small vessel diease;magnetic resonance spectroscopy;diffusion tensor imaging;neuropsychological test

浙江省医药卫生科技计划项目（No.2013KYB032）

浙江省人民医院神经内科（郭舜源、陈波、耿昱）、放射科（丁忠祥）、精神科（谭云飞）（杭州310014）

郭舜源，E-mail：gsy9316@126.com