异鼠李素(Isorhamnetin)在肺癌中的研究进展

阮玉姝 曾凡军 万晓蓉



异鼠李素(Isorhamnetin)在肺癌中的研究进展

阮玉姝 曾凡军 万晓蓉

异鼠李素，又称为3,5,7-三羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)苯并吡喃-4-酮，属于黄酮类物质的一种，主要来源是胡颓子科植物沙棘(Hippophae fhamnoides L)的果实，是源于银杏的黄酮类的糖苷配基，也是槲皮素的直接代谢产物[1]。黄酮类是一组富含于种子，柑橘类水果，蔬菜，橄榄油，茶，红酒等的化合物。许多的黄酮类物质已经用于癌症的治疗中[2]，黄酮类物质的抗肿瘤特性和功效被越来越多的人肯定和研究。槲皮素是一种植物源的生物类黄酮，在体内和体外表现出抗炎症，抗氧化，抗癌功效等生物学功能[3]。最新研究发现：槲皮素的中间代谢产物异鼠李素在结肠癌细胞中表现出更强的抗肿瘤功效，相对于槲皮素来说[4]。异鼠李素抗肿瘤的效果在很多不同类型的癌症中都有研究，包括结肠直肠癌，皮肤癌，胃癌等[5-7]。据我们所知，异鼠李素在肺癌中还没有被研究。因此，越来越多的研究开始关注异鼠李素在肺癌中的功效及相关作用机制。异鼠李素的结构示意图(见图1)。

在世界范围内，肺癌是跟癌症相关的死亡中最主要的原因，肺癌一般可划分为小细胞癌和非小细胞癌两种，其中非小细胞癌占所有肺癌的85%左右[8]。非小细胞肺癌又可以分为鳞癌，腺癌及大细胞癌，其中鳞癌占主导地位，按解剖学部位又可以分为中央型肺癌和周围型肺癌。截止目前，尽管肺癌有多种治疗手段，包括化学疗法，放射疗法以及手术切除等，但是非小细胞肺癌仅有5年存活的小于20%[9]。因此，去研发治疗非小细胞肺癌的新型有效的药剂和方法是非常迫切的！

异鼠李素的功效

近年来，越来越多的自然产物广泛用于预防癌症的发生和发展中，其中源于植物的抗肿瘤药物被高度重视。植物来源的化合物不仅对发现新药有巨大潜力，还可为设计更理想的新药提供独特的更加新型的化学结构，后者更可以被用来创造新药的化合物[10]。最新的相关研究表明：一些从可食用的物质中分离出的活性物质，在动物体内和体外都表现出抗炎症的功效。举例来说，番茄红素能抑制RAW 264.7细胞对脂多糖的炎症反应，其机制是：通过抑制ERK/p38 MAP激酶和NF-KB途径[11-12]。异鼠李素，一般能用于活血化瘀、止咳祛痰、消食化滞。银杏提取物春蓼属的东亚唐松草H，这种草本植物在传统医学中用于治疗风湿，出血和癌症[6-7]，而异鼠李素是这种草药植物的活性成分，表现出：抑制几种不同种类的癌症，包括胃癌，血癌，食道癌，皮肤癌。最新的研究发现：异鼠李素通过调节AKT和MEK信号通路，在乳腺癌中也有抗肿瘤的效果[13]。

图1 from Inhibitory Effects of Isorhamnetin on the Invasion of Human Breast Carcinoma Cells by Downregulating the Expression and Activity of Matrix Metalloproteinase-2/9

早期的研究表明：异鼠李素有抑制炎症反应的功效在多种不同的模型中，例如，炎症性肠病模型及爪肿胀模型等。能诱导这些模型的分子机理是：通过抑制NF-KB激活的不同发病机理。同时发现：异鼠李素通过MAPK 和 NF-KB 的信号通路对LPS诱发的急性肺损伤起保护性的作用[14-15]。

这几年对异鼠李素的研究越来越广泛和深入，发现其有较好的抗心肌等的缺血，缺氧，缓解心绞痛，抗心律失常，抗氧自由基，降低血清胆固醇等多种心血管效应。随着自然科学的发展，众多研究发现：异鼠李素在多种不同种类的肿瘤都有很好的抑制效果。在许多癌症中的抗炎和抑制生长的特性已经被关注，包括皮肤，胃癌等，更有甚者异鼠李素在结肠癌中起的化学保护的作用，其相关的具体分子机制有待于进一步的探究。同时异鼠李亭下调一些参与炎症反应的关键因子，如，COX2, PGE2, TNF-α 和NF-κB[16-17]。在心血管疾病中异鼠李素也有预防和治疗效果。异鼠李素能保护源于低氧对上皮细胞的损伤，降低血压以及缺血对心室肌细胞的损伤，保护人角质细胞免受紫外线的损伤，在体内和体外保护阿霉素诱导的心脏中毒同时，H2O2引起的H9c2心肌细胞的氧损伤也能被异鼠李素所阻止。尤其，异鼠李素在肿瘤中的功效备受重视，发现异鼠李素在许多肿瘤细胞系中是一个自然强有力的抗癌药物[18-20]。

异鼠李素在肺癌中的作用及相关的分子机制

抗肿瘤药物的生物机制包括抑制增殖，阻断细胞生长的周期，增强细胞凋亡以及调节信号传导通路[21]。异鼠李素是从黄酮类物质中分离出来的一种自然单体，有研究发现：异鼠李素能抑制肺癌细胞的增殖活性，在体内有抗肿瘤的效果。在体外用异鼠李素处理肺癌细胞，发现凋亡相关基因Bcl-2 和 PCNA的表达明显下调，但Bax 和caspase-3的表达增加，因而导致Bcl-2/Bax的比例改变，P53的表达水平有少量减少，综上所述：异鼠李素抗癌的作用是通过细胞凋亡诱导的，其中可能改变了凋亡相关基因的表达，如下调Bcl-2的表达及通过调节Bcl-2家族成员蛋白来改变Bcl-2/Bax的比例，同时发现异鼠李素诱导的凋亡是依赖于线粒体的[22]。这些结果说明：异鼠李素通过诱导依赖于线粒体的细胞凋亡具有抗癌的功效，但更详细的分子机制有待于进一步研究[23]。

异鼠李素联合顺氯氨铂和顺羧酸铂在肺癌中的研究

随着治疗非小细胞肺癌新型抗肿瘤药物的不断发现，提高肺癌治疗和预后的疗效是非常必要的，为此，人们开始考虑异鼠李素联合其他药物一起用于肿瘤的治疗，相关研究发现：异鼠李素联合顺氯氨铂及顺羧酸铂处理A549细胞，观察到会显著抑制细胞的增殖和生长活性[24]。近年来，许多植物化学物质被报导通过干扰细胞周期来抑制癌细胞的生长[21-25]。逃逸细胞周期停滞是肿瘤发展中普遍观察到的现象，细胞周期由很多个检验点组成，扮演着一个监督机制。在细胞胁迫或DNA损伤时，这些机制也诱导细胞经历细胞周期的停滞，激活修复系统或者诱导细胞凋亡。检验点G1/S 和G2/M的转变是细胞周期中主要的调节开关[26-27]。用异鼠李素或异鼠李素联合顺氯氨铂及顺羧酸铂处理，G2/M期的细胞数在总细胞中的比例大大增加，因此可以说，这些混合物诱导细胞有丝分裂障碍，引起细胞周期中G2/M期的停滞。在癌细胞中诱导凋亡也是通过很多各种各样的自然植物化学物质抑制癌细胞的生长的一个强有力的机制，用异鼠李素和顺氯氨铂及顺羧酸铂联合处理相对于对照来说，能很明显的诱导细胞发生凋亡，表现为：质膜出泡，染色质皱缩等细胞凋亡的典型特点。

高侵略性肿瘤的特点是到正常组织的迁移能力增强，在转移瘤中侵略性的癌细胞进入周围组织和血管是初始步骤，这包括癌细胞趋化性的迁移，这个过程被细胞膜和细胞质来监管。抑制癌细胞的迁移在防止癌症转移中是一个极为有效的方法。通过限制初级肿瘤容易管理的形状，使手术切除有更大的可行性。在转移的初期，癌细胞渗透到周围组织和血管，并且是一个有效的限制步骤，因此，抑制细胞迁移是一个非常有前景的治疗方法在肿瘤转移的治疗中[28]。用异鼠李素联合顺氯氨铂及顺羧酸铂处理肺癌细胞，发现：用异鼠李素联合顺氯氨铂及顺羧酸铂处理相对于各自单独处理来说在肺癌细胞的迁移中有更好的抑制效果。综上所述，异鼠李素联合顺氯氨铂及顺羧酸铂处理肺癌细胞能显著减弱细胞的生长活性，诱导细胞周期停滞在G2/M期，抑制癌细胞迁移以及诱导有线粒体和半胱天冬酶参与的细胞凋亡，异鼠李素和它的联合物各自诱导细胞早期和晚期的凋亡。用异鼠李素，顺氯氨铂，顺羧酸铂及它们的联合物诱导肺癌细胞的凋亡，表现为诱导caspase 3 和 9，也会使线粒体的膜电位丧失，总的来说，异鼠李素及它和顺氯氨铂，顺羧酸铂的联合物有很强的抗癌活性，是一个非常有潜力的肺癌化学治疗药物[29]。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.047

443003 湖北 宜昌，三峡大学第一临床医学院.宜昌市中心人民医院呼吸内科

曾凡军，Email：ruanyumei2003@163.com

2016-07-27]