血清25OHD水平对溃疡性结肠炎患者疾病活动性和生活质量的影响

王加加 王巧民 吴正祥 江秋霞 朱秀丽 李 婷

安徽医科大学附属省立医院消化内科(230001)

血清25OHD水平对溃疡性结肠炎患者疾病活动性和生活质量的影响

王加加*王巧民#吴正祥 江秋霞 朱秀丽 李 婷

安徽医科大学附属省立医院消化内科(230001)

背景：近年研究发现维生素D具有广泛的生物学效应，参与了包括炎症性肠病在内的多种免疫性疾病的发病过程。目的：研究溃疡性结肠炎(UC)患者血清25羟维生素D(25OHD)水平与疾病活动性和生活质量的关系。方法：收集2015年10月—2016年3月安徽省立医院门诊和住院UC患者50例，同期35名健康体检者作为正常对照组，以电化学发光法检测血清25OHD水平。UC患者同时检测CRP、ESR和PLT，以改良Mayo评分系统评估疾病活动性，以中文版IBD问卷(IBDQ)评估患者生活质量。结果：UC组维生素D缺乏(血清25OHD<20 ng/mL)检出率为68.0%，血清25OHD水平显著低于正常对照组[(16.73±8.83) ng/mL对(19.84±4.56) ng/mL,P<0.05]，并随疾病活动性的升高而逐渐降低(P<0.05)。维生素D缺乏组CRP、ESR、PLT均显著高于非维生素D缺乏组(P均<0.05)，IBDQ总分以及肠道症状、全身症状、情感功能、社会功能四个维度的评分均显著低于非维生素D缺乏组(P均<0.05)。Spearman或Pearson相关系数分析显示，UC组血清25OHD水平与Mayo评分和CRP、ESR、PLT呈显著负相关(P均<0.05)，与IBDQ总分以及四个维度评分呈显著正相关(P均<0.05)。结论：UC患者存在较高的维生素D缺乏率，维生素D缺乏可能对患者的疾病活动性和生活质量产生负面影响。

结肠炎，溃疡性； 维生素D； 疾病活动性； 生活质量

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种可累及全结肠甚至末端回肠的慢性、复发性炎症性疾病，患者需终身治疗。目前观点认为UC发病系由环境、遗传、感染、免疫等多种因素相互作用所致。在过去十余年里，已有大量动物实验和人类研究资料证明维生素D在先天免疫和获得性免疫中发挥调节作用，参与了包括炎症性肠病(IBD)在内的多种免疫性疾病的发病过程[1-2]，然而我国关于维生素D与UC关系的研究不多。本研究通过检测UC患者的血清25羟维生素D(25-hydroxyvitamin D, 25OHD)水平并分析其与疾病活动性和生活质量的关系，旨在进一步探讨维生素D对UC的影响。

对象与方法

一、研究对象

收集2015年10月—2016年3月安徽省立医院门诊就诊和住院UC患者50例。所有患者均根据我国2012年版IBD诊治共识[3]，结合临床、内镜和组织病理学表现确诊，并行血清25OHD以及常规IBD相关实验室指标测定。同期35名健康体检者作为正常对照组。排除标准：①有心血管疾病、慢性肝病、慢性肾病、肿瘤性疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病史；②孕妇和哺乳期女性；③过去3个月内服用维生素D制剂；④安徽省外居民。研究方案经医院伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

二、方法

1. 疾病活动性评估：采用改良Mayo评分系统评估UC疾病活动性[3]，评估项目包括患者的排便次数、便血情况、内镜表现和医师总体评价，每项按 0～3分进行评分。排便次数：以患者自身情况为对照，评价排便次数的异常程度；便血情况：以一天中最严重的出血情况为代表；内镜表现：由具有丰富IBD诊断经验的医师描述内镜下黏膜外观；医师总体评价：根据患者对腹部不适的回顾、总体幸福感以及其他表现，如体检发现和受试者的表现状态进行评估。临床缓解：总评分≤2分且无单个评分>1分；轻度活动：总评分3～5分；中度活动：总评分 6～10分；重度活动：总评分11～12分。

2. 血清25OHD和CRP、ESR、PLT检测：使用罗氏Cobas 6000自动生化免疫分析仪，以电化学发光法检测所有受试者的外周血清25OHD水平，25OHD<20 ng/mL 判定为维生素D缺乏。常规实验室方法检测UC患者的C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)和血小板计数(PLT)。

3. 生活质量评估：采用中文版炎症性肠病问卷(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)对UC患者的生活质量进行评估[4]，问卷包括4个维度共32个问题，每个问题按1～7分进行评分。肠道症状10个问题，题号分别为1、5、9、13、17、20、22、24、26、29；全身症状5个问题，题号分别为2、6、10、14、18；情感功能12个问题，题号分别为3、7、11、15、19、21、23、25、27、30、31、32；社会功能5个问题，题号分别为4、8、12、16、28。总分32～224分，分值越高代表生活质量越好。该问卷以自评为主，小部分文化程度较低的患者由调查者进行提问。

三、统计学分析

结 果

一、一般资料

UC组50例患者中，男性29例，女性21例，年龄(42.92±13.90)岁，体质指数(BMI)(21.92±2.98) kg/m2；正常对照组35例健康体检者中，男性19例，女性16例，年龄(38.89±10.66)岁，BMI(21.73±3.05) kg/m2。两组间性别构成、年龄、BMI差异均无统计学意义(P>0.05)。UC组临床特点：中位病程18个月；病变范围(蒙特利尔分型)：E1(局限于直肠)7例(14.0%)，E2(累及左半结肠)21例(42.0%)，E3(累及脾曲以近乃至全结肠)22例(44.0%)；疾病类型：慢性复发型37例(74.0%)，初发型13例(26.0%)；疾病活动性：临床缓解16例(32.0%)，轻度活动13例(26.0%)，中度活动15例(30.0%)，重度活动6例(12.0%)。34例(68.0%)UC患者存在维生素D缺乏(25OHD<20 ng/mL)。

二、UC患者血清25OHD 水平及其与疾病活动性的关系

UC组血清25OHD水平为(16.73±8.83) ng/mL，正常对照组为(19.84±4.56) ng/mL，UC组低于正常对照组，差异有统计学意义(t=2.12,P=0.038)。UC组进一步按疾病活动性分组分析，缓解期和轻、中、重度活动期UC患者的血清25OHD水平分别为(23.43±7.14)、(16.11±8.96)、(14.62±6.06)和(5.48±2.31) ng/mL，呈逐渐下降趋势，四组间总体差异有统计学意义(F=10.469,P=0.000)。Spearman相关系数分析显示，UC组血清25OHD水平与Mayo评分呈显著负相关(rs=-0.555,P=0.000)。

三、UC患者血清25OHD水平与CRP、ESR、PLT的关系

将UC患者分为维生素D缺乏组和非缺乏组，前者CRP、ESR和PLT水平均明显高于后者，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。Spearman相关系数分析显示，UC组血清25OHD水平与血清CRP(rs=-0.506,P=0.000)、ESR(rs=-0.624,P=0.000)、PLT(rs=-0.671,P=0.000)均呈显著负相关。

四、UC患者血清25OHD水平与生活质量的关系

维生素D缺乏组IBDQ总分以及肠道症状、全身症状、情感功能、社会功能四个维度评分均低于非维生素D缺乏组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。Pearson相关系数分析显示，UC组血清25OHD水平与IBDQ总分(r=0.562,P=0.000)及其四个维度的评分(肠道症状：r=0.541,P=0.000；全身症状：r=0.541,P=0.000；情感功能：r=0.477,P=0.000；社会功能：r=0.318,P=0.025)均呈显著正相关。

讨 论

人体可通过皮肤的光化学作用或肠道吸收获得维生素D，维生素D转运至肝脏后经羟化转变为25OHD，后者再转运至肾脏，进一步羟化为维生素D的活性形式——1,25(OH)2D3，与维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)结合后发挥生物学效应[2，5]。维生素D众所周知的功能是调节钙磷代谢，然而随着VDR在全身各组织细胞中被发现，研究者们逐渐认识到维生素D与机体多种生理功能密切相关，其缺乏参与了多种疾病的发生，如糖尿病、心血管疾病、类风湿性关节炎、肿瘤、自身免疫性疾病等[1-2，6]。本研究对维生素D对UC患者疾病活动性和生活质量的影响进行了探讨。

维生素D缺乏在IBD患者中非常普遍[7-14]。据报道，在夏季末，有39%的成人IBD患者存在维生素D缺乏， 而在冬季末的随访中， 有57%的患者存在维生素D缺乏[8]；对IBD患儿的研究亦发现，血清25OHD水平夏季最高，冬季最低[9]，提示了维生素D水平与日照间存在显著关联。本研究中UC患者的维生素D缺乏检出率为68.0%， 与既往研究发现相符。造成IBD患者维生素D缺乏的主要原因目前仍不清楚，可能与肠道维生素D吸收减少(肠黏膜炎症、回结肠切除术)以及日照时间短、维生素D摄入减少有关。本组UC患者血清25OHD水平为(16.73±8.83) ng/mL，明显高于国内其他研究检测得出的(10.32±4.46) ng/mL[10]，可能与不同研究间UC病例的临床特征(人口学资料、疾病活动性、病程、营养状态等)以及地理位置(纬度)、标本采集季节(日照时间)存在差异有关。

表1 UC患者血清25OHD水平与CRP、ESR、PLT的关系 M (P25～P75)

表2 UC患者血清25OHD水平与生活质量的关系±s)

本研究发现从临床缓解期至轻、中、重度活动期，UC患者的血清25OHD水平逐渐降低，维生素D缺乏的UC患者较非缺乏者有着更高的CRP、ESR和PLT水平，血清25OHD水平与Mayo评分以及CRP、ESR、PLT水平均呈显著负相关，提示血清25OHD水平与UC疾病活动性有关，与既往国内外研究结果一致[7-12]。大量实验室证据亦证实维生素D与IBD疾病活动性有关。在白细胞介素-10(IL-10)基因敲除结肠炎小鼠中，维生素D缺乏可加重腹泻、体质量减轻和生长迟缓，并导致死亡率增加[15]。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠中，局部和内分泌合成的维生素D均可影响结肠炎症程度[16]。然而亦有研究[13]显示血清25OHD缺乏与IBD疾病活动性之间无明显关联。鉴于本研究和大部分关于IBD患者维生素D缺乏的研究均为观察性研究，其结果并不能明确维生素D缺乏与IBD之间是否存在因果关系，两者间的关系尚需开展高质量随机对照试验进一步探索。

由于UC病因尚不明确，目前其主要治疗目标为控制发作、维持缓解和改善患者生活质量[3,17]。一项随访期为5年的队列研究[12]显示，与入组时维生素D水平正常的IBD患者相比，低维生素D水平的患者需要更多的激素和生物制剂治疗，急诊、住院和手术次数更多，腹痛更严重，疾病活动性评分更高，生活质量更差，而予补充维生素D可明显降低这部分患者的卫生资源消耗。前瞻性随机临床试验结果亦发现予维生素D缺乏的UC患者补充维生素D可改善其生活质量并降低疾病活动性[18]。本研究对UC患者生活质量的评估显示，维生素D缺乏的UC患者IBDQ总分以及肠道症状、全身症状、情感功能、社会功能四个维度的评分均显著低于非维生素D缺乏者，且血清25OHD水平与上述评分均呈显著正相关，提示维生素D水平对UC患者的临床症状和情感、社会功能有显著影响，与患者生活质量密切相关，与既往研究结果相符。

维生素D对UC患者疾病活动性和生活质量的影响可能与其免疫调节作用有关[1-2]。首先，维生素D可调节肠黏膜上皮细胞紧密连接，其缺乏可导致肠黏膜屏障受损，从而增加对病原体的易感性；其次，维生素D可诱导肠黏膜上皮细胞抗菌肽合成，平衡肠道微生物群落，发挥抗感染作用；最后，维生素D可调节先天和获得性免疫中的多种免疫细胞和细胞因子表达，参与黏膜免疫反应。

综上所述，本研究发现UC患者的血清维生素D水平较健康人群显著降低，存在较高的维生素D缺乏率，维生素D缺乏可能对患者的疾病活动性和生活质量产生负面影响，但相关机制目前仍不明确，有待进一步深入研究，从而为IBD患者的维生素D补充提供理论依据。本研究的局限性主要包括：①样本量小且为单中心研究，研究对象的代表性不强；②影响血清维生素D水平的环境因素众多，包括饮食习惯、地理位置、日照等，本组研究对象均来源于安徽省且样本采集时间为冬季，避免了地理位置和日照因素的干扰，但未考虑个人饮食习惯这一因素，可能导致混杂偏倚。

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(2016-05-26收稿；2016-07-12修回)

Impact of Serum 25OHD Level on Disease Activity and Quality of Life in Patients with Ulcerative Colitis

WANGJiajia,WANGQiaomin,WUZhengxiang,JIANGQiuxia,ZHUXiuli,LITing.

DepartmentofGastroenterology,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei(230001)

WANG Qiaomin, Email: wqmin928@163.com

Colitis, Ulcerative; Vitamin D; Disease Activity; Quality Of Life

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.01.006

*Email: 460972642@qq.com

#本文通信作者，Email: wqmin928@163.com

Background: It was demonstrated that vitamin D has extensive biological effects, and evidence exists on association between vitamin D and a variety of immune mediated diseases such as inflammatory bowel disease. Aims: To investigate the relationship between serum level of 25-hydroxyvitamin D (25OHD) and disease activity and quality of life in patients with ulcerative colitis (UC). Methods: Serum level of 25OHD was detected by electrochemiluminescence in 50 outpatients/inpatients with UC from Oct. 2015 to Mar. 2016 at the Anhui Provincial Hospital; 35 healthy subjects were served as normal controls. CRP, ESR and PLT were determined by routine laboratory tests in UC patients. Disease activity of UC was assessed by improved Mayo score, and Chinese version IBD questionnaire (IBDQ) was employed to assess quality of life. Results: Vitamin D deficiency defined as serum 25OHD <20 ng/mL was detected in 68.0% of the UC patients. The mean value of serum 25OHD was significantly lower in UC group than in normal control group [(16.73±8.83) ng/mLvs. (19.84±4.56) ng/mL,P<0.05]. When patients were stratified with disease activity, serum level of 25OHD decreased in the order of remission, mild, moderate and severe active stage (P<0.05). In UC patients with vitamin D deficiency, the value of CRP, ESR and PLT were significantly increased (Pall <0.05) and the overall score of IBDQ and scores of four dimensions of IBDQ referring to bowel symptom, systemic symptom, emotional function and social function were significantly decreased (Pall <0.05). Spearman and Pearson correlation coefficients analyses showed that serum level of 25OHD was negatively correlated with Mayo score, CRP, ESR and PLT (Pall <0.05), and positively correlated with scores of IBDQ, including overall score and four dimensional scores in UC group (Pall <0.05). Conclusions: Vitamin D deficiency occurs frequently in patients with UC and might have a negative impact on disease activity and quality of life.