女性肝硬化患者性激素水平变化的初步探讨

李 丽, 李红芳, 易 为, 庄虔莹, 胡玉红, 蒋红丽

(首都医科大学附属北京地坛医院 妇产科, 北京 100015)

女性肝硬化患者性激素水平变化的初步探讨

李 丽, 李红芳, 易 为, 庄虔莹, 胡玉红, 蒋红丽

(首都医科大学附属北京地坛医院 妇产科, 北京 100015)

目的 探讨女性肝硬化患者性激素水平的变化特点。方法 选取2014年9月-2015年6月在首都医科大学附属北京地坛医院门诊或住院的女性肝硬化患者30例作为肝硬化组，无慢性肝病而因其他疾病就诊或体检的非肝硬化女性30例作为对照组。分别检测两组患者血清中雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、孕酮(PRGE)、睾酮(T)水平。比较两组的绝经比例及性激素水平。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料组间比较采用t检验。结果 对照组绝经13例(43.33%)，肝硬化组绝经23例(76.67%)，肝硬化患者绝经的比例明显高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=6.944，P=0.008)。E2水平肝硬化组低于对照组，差异有统计学意义(t=4.489，P<0.01)；FSH和T水平肝硬化组高于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为-5.010、-4.082，P值均<0.01)。结论 女性肝硬化患者的部分性激素水平与正常女性存在差异，与男性肝硬化患者的性激素水平变化规律相较也具有不同特点，可能与慢性肝病的发病和进展有关，提示肝硬化的性激素治疗需要进一步研究探讨。

肝硬化； 性腺甾类激素； 女(雌)性

肝硬化是一种临床常见的慢性进行性弥漫性肝病，其发病率具有明显的性别差异，男性高于女性[1]。有学者认为性激素有可能在慢性肝病的发展过程中起到一定的作用，但研究结论不一。目前对于女性肝硬化患者的研究少有报道，本文旨在探讨性激素在女性肝硬化患者中的变化特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年9月-2015年6月在本院门诊或住院的女性肝硬化患者30例作为肝硬化组，包括乙型肝炎肝硬化及丙型肝炎肝硬化。诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]及《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]。同时选取无慢性肝病，因其他疾病就诊或体检的非肝硬化女性30例作为对照组。排除标准：(1)患有影响女性激素代谢的其他疾病者(如卵巢早衰、卵巢肿瘤、垂体疾病、代谢综合征等)；(2)正在应用激素治疗者；(3)正在应用影响激素代谢的其他药物者。

1.2 研究方法 分别检测两组患者血清中雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin,PRL)、孕酮(progesterone，PRGE)、睾酮(testosterone，T)水平。采血时间：未绝经患者于月经第2～4天采取，绝经患者随时采取。

2 结果

2.1 年龄基线比较 对照组平均年龄为(50.20±6.29)岁，肝硬化组平均年龄为(51.87±5.51)岁，两组间年龄分布比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 绝经情况比较 对照组绝经13例(43.33%)，肝硬化组绝经23例(76.67%)，肝硬化患者绝经的比例明显高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=6.944，P=0.008)。

2.3 性激素水平比较 分别检测两组患者性激素水平，其中E2水平肝硬化组低于对照组，差异有统计学意义(t=4.489，P<0.01)；FSH和T水平肝硬化组高于对照组，差异均有统计学意义(t值分别为-5.010、-4.082，P值均<0.01)。LH、PRL、PRGE水平两组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

3 讨论

肝纤维化进展为肝硬化与性别有极为密切的联系，男性明显多于女性，且女性肝硬化患者大多为绝经后妇女，提示性激素尤其是雌激素在肝纤维化的发展中可能起着重要作用。E2是体内生物学效应最强的雌激素成分之一，血清E2水平一直是肝硬化男女发病率差异过大的研究焦点。有资料表明，雌激素对肝纤维化有明显的抑制作用，但其具体机制还未完全阐明。邓靖宇等[4]在动物实验中发现，17β-E2能促进纤维化大鼠肝脏组织中促肝细胞生长因子的表达增强，导致TGFβ1转录减低，使得胶原纤维生成较少，从而抑制肝纤维化发展。另有研究[1]发现，E2可提高淋巴细胞内IFNγ促进剂的活性，IFNγ能够抑制细胞外基质的产生。给予雄性大鼠雌激素治疗可以抑制肝纤维化进展，且其效应和剂量呈正相关。雌激素能够抑制雄性鼠HBV DNA的表达，抑制HBsAg的合成，但对雌性鼠HBV DNA表达的作用甚微。基础研究[5]证明，肝纤维化是各种致病因子所致的损伤修复反应，肝星状细胞(HSC)的活化是肝纤维化过程的中心环节。E2能够抑制HSC的增殖和TGFβ1及其下游信号结缔组织生长因子的表达，从而发挥抑制肝纤维化的作用；其可能是通过与HSC表达的雌激素β受体结合来发挥作用的[6]。另有研究[7]表明，E2能有效清除血清及肝脏中的脂质过氧化物并抑制细胞内过氧化物的产生，也可通过调节BCl-2的表达来抑制脂质过氧化、阻止细胞凋亡。总的来说，一定水平的雌激素可能通过阻止肝纤维化、避免肝细胞炎症损伤、抑制肝细胞凋亡等途径来发挥保护肝脏的作用。di Martino等[8]研究了雌激素对丙型肝炎引起的肝纤维化的影响，对157例女性患者进行肝活组织检查，证明绝经可加速肝纤维化进程，而雌激素替代治疗可延缓肝纤维化进程。Codes等[9]前瞻性研究251例女性丙型肝炎患者，评估肝纤维化程度和雌激素之间的关系，结果显示接受雌激素替代治疗组的绝经女性发生肝纤维化的几率比未接受治疗的绝经女性低，表明雌激素替代治疗是安全、可耐受的，并且也验证了雌激素在肝纤维化进程中的保护作用。

表1 对照组与肝硬化组患者性激素水平比较±s)

本研究中，肝硬化组患者血清中E2水平较低，推断血清雌激素较高水平可能有利于防止肝硬化的发生。对慢性肝炎病毒感染者，或慢性病毒性肝炎患者绝经早期恰当合理应用经皮雌激素替代疗法，是否具有防止肝硬化的潜在益处有待进一步研究。

正常女性的性激素分泌通过下丘脑-垂体-卵巢轴来调节，雌激素通过中枢神经系统负反馈来调节下丘脑活动，雌激素水平降低促进垂体释放LH和FSH。陈永胜等[10]研究发现，男性慢性肝病患者随着肝炎程度的加重，其FSH、LH水平升高。杜阿帅等[11]研究发现男性肝硬化皮肤损伤患者血清FSH、LH水平比对照组高。本研究中，女性肝硬化组FSH水平高于对照组，笔者认为这与肝硬化组患者E2水平降低有关，E2水平的降低可以负反馈地引起垂体分泌FSH增加，血清FSH水平升高，女性患者雌激素水平降低、促性腺激素水平升高均可以使患者更早地进入绝经期，肝硬化组患者较对照组绝经比例明显升高，与两组间性激素水平的差异相一致，这与临床上男性与绝经期女性更容易发展为终末期肝病的现象[6]亦相一致。

慢性肝病的发病率男性高于女性，并且HBV感染后抗-HBs阳转率女性高于男性，提示雄激素与慢乙型肝炎的进展可能存在一定的相关性。临床研究发现，男性乙型肝炎患者HBV DNA水平随血清T的升高而升高。Wu等[12]证明雄激素信号转导通路能够增加HBV转录，雄激素水平与HBV载量有明显的因果关系,认为HBV引起的肝癌和致癌物导致的肝癌均与血清雄激素浓度有一定的关系。另有动物实验[13]表明，成年雄性小鼠与肝内HBV DNA复制和高抗-HBs水平相关，切除雄性小鼠性腺可减少病毒复制，未成年雄性小鼠则与此无关。相关研究[1,14]证实，一定浓度的雄性激素可能通过促进HBV复制、HBV X蛋白介导的依赖雄激素水平的雄激素受体表达增多来促进乙型肝炎患者病情进展。

此外，陈冬梅等[15]对911例绝经过渡期及绝经后女性进行的研究结果发现, 绝经后受检者的血清T水平较绝经前升高。绝经后卵巢主要分泌雄烯二酮和T，血液中雄烯二酮的浓度较绝经前降低约50%。但多数绝经后女性的卵巢T生成量多于绝经前期，原因是绝经后升高的促性腺激素使卵巢间质产生和分泌更多的T。绝经后受检者的T/ E2水平与未绝经受检者比较，显著升高，认为可能与绝经后卵巢功能完全衰竭引起的血清E2水平进一步下降，性激素结合球蛋白的生成减少有关。绝经后妇女，在体内雌激素水平已明显降低的基础上，加之性激素结合球蛋白生成减少，使雄激素/雌激素比值增大，从而出现高雄激素血症。

关于男性肝硬化的研究[9，16]发现，患者血清PRL较正常人群升高，并且与肝损伤程度相关，认为其原因可能与垂体PRL细胞敏感性增加、肝硬化时肝细胞的PRL受体数量减少、肝脏对PRL的廓清减少，以及假神经递质形成有关。但本研究中，女性肝硬化患者的PRL、PRGE与对照组相比无显著差异，原因可能在于：一方面，男女性患者之间具有不同特点；另一方面，PRL由腺垂体嗜酸性的PRL细胞合成和分泌，其分泌不稳定，情绪、运动、饥饿、性生活和进食均可影响其分泌，并且具有与睡眠有关的节律性。根据本研究的结果，笔者认为女性肝硬化患者的血清PRL不存在特异性变化。

综上所述，女性肝硬化患者的部分性激素水平与正常女性存在差异，与男性肝硬化患者的性激素水平变化规律相较也具有不同特点，可能与慢性肝病的发病和进展有关，提示肝硬化的性激素治疗需要进一步研究探讨。

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引证本文：LI L, LI HF, YI W, et al. A preliminary study of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 72-75. (in Chinese) 李丽, 李红芳, 易为, 等. 女性肝硬化患者性激素水平变化的初步探讨[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(1): 72-75.

(本文编辑：王亚南)

A preliminary study of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis

LILi,LIHongfang,YIWei,etal.

(DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the characteristics of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis. Methods A total of 30 female patients with liver cirrhosis who visited or were hospitalized in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University from September 2014 to June 2015 were enrolled as liver cirrhosis group, and 30 non-cirrhotic female patients who had no chronic liver disease and visited the hospital due to other diseases or underwent physical examination were enrolled as the control group. The serum levels of estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), prolactin (PRL), progesterone (PRGE), and testosterone (T) were measured in both groups, and the proportion of menopausal women and sex hormone levels were compared between the two groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and thet-test was used for comparison of continuous data between groups. Results There were 13 menopausal women (43.33%) in the control group and 23 (76.67% ) in the liver cirrhosis group, and the liver cirrhosis group had a significantly higher proportion of menopausal women than the control group (χ2=6.944,P=0.008). Compared with the control group, the liver cirrhosis group had a significantly lower level of E2(t=4.489,P<0.01) and significantly higher levels of FSH and T (t=-5.010 and -4.082, bothP<0.01). Conclusion There are differences in the levels of some sex hormones between female patients with liver cirrhosis and healthy women, and female patients with liver cirrhosis have different characteristics of the changes in sex hormone levels from male counterparts, which may be related to the development and progression of chronic liver diseases. This suggests that sex hormone therapy for patients with liver cirrhosis needs further investigation.

liver cirrhosis； gonadal steroid hormones； female

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.015

2016-08-29；

2016-09-19。

首都医科大学附属北京地坛医院院内科研基金“启航计划”项目(DTQH201407)

李丽(1973-)，女，副主任医师，主要从事合并感染性疾病的妇产科疾病研究。

易为，电子信箱：yiwei1215@gmail.com。

R575.2； R977.12

A

1001-5256(2017)01-0072-04

论著/肝纤维化及肝硬化