新辅助化疗对乳腺癌腋窝前哨淋巴结状况的影响

张 辉,林孟波,王金泗,陈晓耕,范跃祖

1.福建医科大学省立临床医学院肿瘤外科,福州 350001;2.同济大学附属同济医院普通外科,上海 200065

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)早期主要用于不可手术的局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌。NAC可以提高保乳手术的机会，并且可以作为活体的药敏试验了解化疗药物对肿瘤的敏感性[1],目前已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方式,在早期乳腺癌中的应用也越来越多[2]。前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是指原发肿瘤向淋巴池引流的第一个或数个淋巴结,是淋巴结转移的必经之路。腋窝前哨淋巴结活检(axillary sentinel lymph node biopsy,ASLNB)能够准确判断腋窝淋巴结的状态,已经得到大量临床试验的证实。目前,ASLNB已经可以代替腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND),成为早期乳腺癌的标准术式。然而,NAC后行ASLNB对检出率及假阴性率(false negative rate,FNR)的影响存在很大争议。Geng等[3]证实NAC前临床评估ALN为阴性的患者,在NAC后行ASLNB,具有足够的准确性及可行性。美国国家外科辅助乳腺及肠道计划(NSABP)B-27试验报道,腋窝淋巴结状态为cN0和cN1的乳腺癌患者NAC后行ASLNB,其FNR为10.7%[4]。腋窝淋巴结状态为cN1患者NAC后行前哨淋巴结活检后直接行ALND,其腋窝淋巴结FNR为12.6%[5]。上述数据进一步分析,NAC后通过腋窝超声检查,评估腋窝淋巴结状态为cN0的患者,行ASLNB的FNR为9.8%[6],达到临床公认的可以接受的小于10%的界限,其可行性仍需要更多的临床试验加以证实。本研究目的是评估NAC后通过体格检查及乳腺彩超判断腋窝淋巴结为cN0患者,其ASLNB的检出率、准确率及假阴性率,以及增加乳腺MRI评估腋窝淋巴结状态为cN0者,是否进一步提高ASLNB的检出率、准确率,降低假阴性率。从而探讨NAC后SLNB的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年8月—2016年7月收治于福建省立医院肿瘤外科的乳腺癌患者共74例,均签署知情同意书。纳入标准:(1)年龄>18岁的女性浸润性乳腺癌。(2)肿瘤均经粗针穿刺组织学病理确诊,腋窝淋巴结临床评估为cN+或病理证实pN+。(3)根据AJCC6th分期标准临床分期为T1-4,N1-2,M0;术前均行NAC。排除标准:(1)复发性乳腺癌和炎性乳腺癌。(2)NAC过程中肿瘤进展。(3)既往有腋窝手术史、放疗史。所有患者术前均接受NAC,方案分别采用EC-P(E为表柔比星,C为环磷酰胺,P为紫杉醇(E 90 mg/m2、C 600 mg/m2、P 175 mg/m2)q2w*8或EC(E 90 mg/m2、C 600 mg/m2)q3w*4-P(P 90 mg/m2) qw*12或EC-P(E 90 mg/m2、C 600 mg/m2、P 175mg/m2)q3w*8或TEC(T为多西他赛、75 mg/m2,E为表柔比星、90 mg/m2,C为环磷酰胺、500 mg/m2) q3w*6,其中接受EC-P方案化疗53例,接受TEC方案化疗21例,每两个周期对原发病灶及腋窝淋巴结进行疗效评估,化疗有效患者,均完成所有化疗周期。

1.2 分组

将所有患者术前进行体格检查、乳腺彩超、乳腺MRI平扫及增强检查,根据检查结果,分为3组,A组:体格检查及乳腺彩超提示新辅助化疗后cN0;B组:体格检查、乳腺彩超及乳腺MRI平扫及增强提示新辅助化疗后cN0;C组:术前乳腺超声或乳腺MRI评估提示新辅助化疗后cN+。

1.3 ASLNB方法

A组、B组采用蓝染料与核素标记物相结合的方法,蓝染料采用亚甲蓝,术前20～30 min,乳晕周围和/或肿瘤表面取3点皮下注射,局部按压3 min。核素标记物采用指南推荐的99mTc硫胶体,用前煮沸5 min,核素标记物强度0.5～1.0 mCi/0.5～2.0 mL,手术前18 h,乳晕周围和/或肿瘤表面取3点皮下注射。术前、术中采用γ探测仪仔细寻找热点淋巴结,以SLN的阈值是超过淋巴结最高记数10%以上的所有淋巴结作为探测终止标志;手术过程中,首先寻找蓝染淋巴管,沿淋巴管寻找蓝染淋巴结,取出所有蓝染淋巴管进入的第一个淋巴结。同时,结合手术过程中的触诊,区域内发现肿大淋巴结,均作为SLN,取出的所有淋巴结送冰冻病理检查,之后直接行ALND。C组直接行ALND。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析,计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法,P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

共入组74例患者,NAC后均经过体格检查、乳腺彩超、乳腺MRI平扫及增强评估肿瘤及腋窝淋巴结状态(表1)。年龄25岁～64岁,平均(45±3)岁,浸润性导管癌65例,浸润性小叶癌9例,行改良根治术64例,保乳10例,其中A组共55例,临床缓解率为74.3%,SLN检出率为100%,准确率为92.7%,SLN个数2～6枚,平均4枚,FNR为9.7%;B组共50例,临床缓解率为 67.6%,SLN检出率为100%,准确率为94.0%,SLN个数2～7枚,平均3枚,FNR为7.8%。C组患者24例,ALN均含有阳性淋巴结。

表1 入组患者的基本特征

2.2 两种术式比较

A组(表2)患者SLN阳性为37例,ALN阳性41例,SLN阴性为18例,ALN阴性14例,两种手术方式对腋窝淋巴结状态的准确率进行比较,差异无统计学意义(P>0.05);B组(表3)患者SLN阳性为35例,ALN阳性38例,SLN阴性为15例,ALN阴性12例,两种手术方式对腋窝淋巴结状态的准确率进行比较,差异无统计学意义(P>0.05);A、B两组SLN假阴性率(表4)进行比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2A组(术前经体格检查、乳腺超声评估为cN0)腋窝前哨淋巴结活检及腋窝淋巴结清扫后淋巴结状况

Tab.2LymphnodestatusofgroupApatients(cN0beforeneoadjuvantchemetherapyjudgedbyphysicalexaminationandbreastultrasound)afteraxillarysentinellymphnodebiopsyandaxillarylymphnodedissection

前哨淋巴结活检组腋窝淋巴结清扫组阳性阴性总计阳性37037阴性41418总计411455

表3B组(术前经体格检查、乳腺超声、乳腺MRI评估为cN0)腋窝前哨淋巴结活检及腋窝淋巴结清扫后淋巴结状况

Tab.3LymphnodestatusofgroupBpatients(cN0beforeneoadjuvantchemetherapyjudgedbyphysicalexamination,breastultrasound,andbreastMRI)afteraxillarysentinellymphnodebiopsyandaxillarylymphnodedissection

前哨淋巴结活检组腋窝淋巴结清扫组阳性阴性总计阳性35035阴性31215总计381250

表4 两组患者腋窝前哨淋巴结活检的假阴性率比较Tab.4 Comparison of false negative rate of axillary sentinellymph node biopsy between two groups of patients

3 讨论

ASLNB已经成为临床评估腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的标准治疗方案,但NAC后行ASLNB存在较多争议。2015年版乳腺癌NCCN指南[7]推荐NAC前后ALN临床评估cN0患者在NAC前后均可行ASLNB,但在NAC前后cN+改变为cN0的患者,是否可行ASLNB是目前争议的焦点,NAC后SLN是否具有较高的准确性及能够接受的FNR是学者们担心的主要方面。ACOSOGZ1071临床试验[5]研究发现cN1患者NAC后行ASLNB,且至少检测2枚SLN,其FNR为12.6%,没有达到临床公认的FNR<10%的标准[6],该试验数据通过腋窝超声评估NAC后cN0的患者进行SLN,其FNR降至9.8%[6]。瑞典一项前瞻性研究发现,诊断时已明确腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者,在新辅助治疗后进行ASLNB是可行性的[8]。本试验共74例患者,NAC前临床评估为cN+,部分患者经粗针穿刺病理学证实为(pathological node positive)pN+;A组患者NAC后进行体格检查、乳腺超声评估ALN为cN0,共55例,首先进行SLNB,之后均行ALND,SLN的检出率为100%,准确率为92.7%,每例检出SLN个数均≥2枚,其FNR为9.7%,符合临床<10%的标准,且与之前试验结果相似;SLNB和ALND对腋窝淋巴结评估的准确率比较差异无统计学意义(P>0.05)。SNFNAC试验[9]、ACOSOGZ1071试验[5]和SENTINA试验[10]在检出SLN≤2枚的患者,其FNR均>10%;在检出SLN>2枚的患者,其FNR符合<10%的临床标准。因此,本研究认为术前采用体检、乳腺彩超进行腋窝淋巴结评估为cN0患者,且SLN个数≥2枚,可以获得符合临床公认的<10%的FNR。

乳腺MRI平扫及增强是目前公认的最为敏感的评估乳腺癌检查手段,MRI在评估NAC后乳腺癌病灶的准确性及阳性预测值(positive predictive value,PPV)方面比乳腺超声、乳腺钼靶更具优势,其阴性预测值(negative predictive value,NPV)达到65%,乳腺钼靶及乳腺超声的阴性预测值均在50%以下[11]。Liu等[12]研究发现,弥散加权MRI成像对三阴型乳腺癌新辅助化疗的应答方面更具有应用前景。因此,本研究希望通过在乳腺癌NAC后体格检查及乳腺彩超的基础上结合MRI对乳腺癌NAC后腋窝淋巴结状态进行评估,了解MRI对腋窝淋巴结评估的准确性,从而提高对腋窝淋巴结状态的判断的准确性,进一步降低患者SLN的FNR。本研究发现,B组患者SLN的FNR为(7.8%)得到进一步的降低,但其差异尚不具有统计学意义(P>0.05),可能存在以下原因,首先收集的样本量有限,不能反映出真实的情况;其次,在MRI的检查及判读方面可能存在技术缺陷,对NAC后ALN的状态评估存在不足。

综上所述,NAC前ALN评估为cN+,经NAC后通过体格检查、乳腺超声评估ALN转变为cN0的乳腺癌患者,可以通过行SLNB代替ALND,但尚缺乏该类患者长期生存期的研究数据,需要进一步的临床研究;增加MRI检查,进一步降低FNR。随着数据的进一步收集分析及MRI技术水平的提高,MRI可能在判断NAC后乳腺癌ALN状态方面具有一定的应用价值。

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