鱼类肽YY与胰肽Y的研究进展

杨思雨，徐钢春，杜富宽，徐跑,

（1.南京农业大学无锡渔业学院，江苏 无锡 204081；2.中国水产科学研究院淡水渔业研究中心，农业部淡水渔业和种质资源利用重点实验室，江苏 无锡 214081）

鱼类肽YY与胰肽Y的研究进展

杨思雨1，徐钢春2，杜富宽2，徐跑1,2

（1.南京农业大学无锡渔业学院，江苏 无锡 204081；2.中国水产科学研究院淡水渔业研究中心，农业部淡水渔业和种质资源利用重点实验室，江苏 无锡 214081）

酪酪肽与胰肽Y同属于胰多肽家族，是广泛存在的多功能调节肽；胰肽Y是酪酪肽基因组复制产生的鱼类中特有的神经肽。目前已在多种鱼类中分离得到酪酪肽与胰肽Y的基因，与特定受体发挥生理功能，包括使机体产生饱腹感而食欲下降，减少摄食，降低体质量，在调控养殖鱼类摄食，提高饲料转化率，促进鱼类健康养殖以及消化道、肝胰腺、肥胖等治疗方面发挥重要作用。本文通过概述鱼类中酪酪肽与胰肽Y的结构特征、体内分布、作用的形式及受体、影响因素等生物学功能，为鱼类肽YY及胰肽Y的研究提供参考。

酪酪肽；胰肽Y；摄食调控；抑制分泌

肽Y（Peptide YY，PYY）的氨基和羧基端均为酪氨酸残基，又名酪酪肽，是哺乳动物及鱼类中广泛存在的一种脑肠肽，胰肽Y（Pancreatic peptide Y，PY）是鱼类中特有的一种神经肽，两者同属于NPY家族[1,2]。酪酪肽是1980年首次在猪空肠粘膜的内分泌细胞中分离得到的直链多肽，由36个氨基酸组成[3]。胰肽Y是酪酪肽在鱼类的第二次基因组复制过程中的产物，目前已在部分硬骨鱼类中被分离克隆[4]。研究发现，PYY与PY广泛存在于中枢神经及外周组织中，调节消化道活动及激素的分泌，是抑制摄食的厌食肽[5]。

1 PYY及PY的结构及存在形式

1.1 PYY及PY的结构特征

PYY、PY与胰多肽（PP）、神经肽Y（NPY）都具有两个反向平行片段构成的三级蛋白结构PP-折叠，是一个β转角将一个α螺旋和聚脯氨酸螺旋连接起来形成U形结构[6,7]，共同组成一个胰多肽家族。NPY与PYY序列的相似性很高，在某些物种中甚至很难将它们区分开来。但研究发现，在已知的硬骨鱼类和软骨鱼类中，NPY的13、14位点是脯氨酸-丙氨酸，PYY的则为脯氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸或者丝氨酸-脯氨酸[8]。PY是鱼类特异的基因组复制过程中PYY基因复制的产物，两者在序列上高度保守，都具有介导饱腹感从而抑制生长的生物学功能，有些研究中将PYY和PY分布命名为PYYa和PYYb。另有研究认为，PP也是PYY在基因复制过程中产生的只在胰腺中表达的一种多肽，在部分硬骨鱼类中，PY可代替PP的作用[9]，比如在狼鲈Dicentrarchuslabrax[1]体内，NPY、PYY和PY广泛分布于中枢及外周神经系统，而未检测鉴定到PP存在。

PYY基因已在多种动物体内被分离得到，哺乳动物的PYY序列保守性较高[10]。研究发现，大部分鱼类PYY前体肽由97个氨基酸组成，该前体肽由28个氨基酸的信号肽、36个氨基酸的成熟肽、1个甘氨酸-赖氨酸-精氨酸加工位点和30个氨基酸的C末端肽组成[11]，在鲫Carassiusauratus[12]、斑马鱼Daniorerio[11]、西伯利亚鲟Acipenserbaerii[13]、齐口裂腹鱼Schizothoraxprenanti[14]、草鱼Ctenopharyngodonidellus[15]，以及大西洋鲑Salmosalar[16]等鱼类中的研究都证实了这一结论，且这些序列都具有较高的同源性。而狼鲈[1]、牙鲆Paralichthysolicaceus[17]的PYY基因编码99个氨基酸的前体肽，包括27个氨基酸的信号肽、36个氨基酸的成熟肽、1个甘氨酸-赖氨酸-精氨酸加工位点，和33个氨基酸的C末端肽。

目前已在一些硬骨鱼类，如牙鲆[8]、尼罗罗非鱼Oreochromisniloticus[18]、红腹锯脂鲤Pygocentrus nattereri[19]、狼鲈[20]、草鱼[21]、黄尾鰤Seriolaquinqueradiata[22]中分离鉴定出PY。PY基因一般也是编码97个氨基酸的前体肽，其序列结构与PYY较为一致。

1.2 在体内存在形式

PYY在动物体体内有两种存在形式：未经水解的36个氨基酸的PYY1-36和水解后的PYY3-36，PYY1-36经二肽酰肽酶-Ⅳ将N端的脯氨酸-丙氨酸水解后形成PYY3-36[23]。哺乳动物进食状况不同，这两者所占的主导地位也不同：进食状况下，循环系统中PYY3-36的浓度比PYY1-36的3倍还多，可顺浓度通过血脑屏障经血液循环发挥作用；而禁食状况下PYY1-36占主导支配地位[24,25]。研究发现，由于缺乏二肽酰肽酶-Ⅳ切割位点，鱼类中发挥作用的主要是PYY1-36[26]。

目前在鱼类PY基因中尚未发现有多种存在形式。

2 PYY与PY的分布及受体

2.1 体内分布

哺乳动物PYY在回肠、结肠中表达量较高，在胃、胰腺中也有表达，也见于中枢神经系统（下丘脑、脑干、脑桥、脊髓，和髓质）及末梢神经系统的神经元中[27,28]。

同样，鱼类PYY在中枢神经以及外周组织中也广泛表达。对斑马鱼的原位杂交及免疫学实验发现PYY在端脑、脑干及网状结构的神经元中表达量较高，特别是脑干神经元，在肠内分泌细胞中也检测到PYY表达[11]。鲫PYY在脑、垂体以及眼中表达量丰富，在肾脏、肌肉、脂肪、腮、脾脏、卵巢、睾丸、皮肤，和肠等外周组织中广泛分布，但表达量很微弱[12]。大西洋鲑的PYY主要在脑和肠中表达，在眼、脂肪、卵巢和睾丸中少量表达，在垂体、鳃和心脏中微量表达[16]。短盖肥脂鲤Piaractusbrachypomus的PYY在胃、前肠、幽门盲囊和肝脏中表达量较高，在后肠、肾脏、垂体和鳃中低量表达，在脑的各个区域也检测到PYY表达[29]。此外，在牙鲆幼鱼时期PYY在脑中表达，成鱼后只在端脑中表达[17]。综上所述，鱼类中的PYY分布广泛，具有种类及组织特异性。

PY为PYY基因组复制的产物，分布特点与PYY大致相似，也是在中枢神经系统及外周组织中广泛存在[30]。不同的是，PYY普遍在鱼类的中枢神经系统中表达量较高，而PY则主要在肠、胰腺等消化系统中表达。在草鱼[21]、黄尾鰤[22]、牙鲆[17]、尼罗罗非鱼[31]中，PY均在消化道中检测到大量表达。在红腹锯脂鲤中，PY在胃肠道和幽门盲囊的表达量显著性高于肝脏、肾脏、脾脏以及脑等其他组织[19]。在牙鲆胃肠道、胰腺等消化道组织中，未检测到PYY，但PY在其脑、肠和胰腺的内分泌细胞中都有所表达[17]。PY在鱼类中的分布特点说明其在消化道运动及胰酶分泌方面发挥着重要作用[1]。

2.2 受体

NPY受体家族受体是G蛋白偶联受体超家族的Y家族，经过多次基因组复制产生多种亚型，目前有Y1、Y2、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8共7种亚型，其中Y1、Y4、Y6和Y8属于Y1家族受体，Y2和Y7属于Y2家族受体，Y5属于Y5家族受体[32]。目前硬骨鱼类中并未发现过Y5和Y6受体，可能已经丢失，仅在金鱼中发现Y1受体[33]。硬骨鱼类NPY受体结合特性与哺乳动物不太相同，斑马鱼中NPY、PYY、PY与受体Y2、Y4和Y8均可结合，其中Y2与PY结合力最强，Y7对PYY结合力比对NPY、PY的低，而虹鳟中Y2、Y7受体与NPY、PYY、PY结合能力相似，说明硬骨鱼类NPY受体结合力具有复杂的种类特异性[31]。

3 影响因子

PYY与PY的释放受多种因素的影响，包括摄食状态、营养成分、胃、肠等消化道运动状态等。目前对影响PY释放的因子研究较少，对PYY研究较充分。

3.1 摄食状态

摄食是影响动物体内PYY释放的最主要因素：进食15min后PYY被释放，血浆中PYY浓度开始升高，1.5h后达到最大值，6h后浓度仍处于较高水平[34]。在食物达到结肠以前，PYY浓度就开始上升，说明PYY的释放受神经系统或其他激素调节[6]。进食越慢的人越能产生高浓度的PYY和更强的饱腹感[35]。

PYY与PY在脑中的表达量直接受摄食状态影响[36,37]。墨西哥盲鱼Astyanaxfasciatusmexicanus[38]和草鱼[15]脑PYY表达量在进食1h后升高。鲫[12]脑PYY表达量进食3h后开始升高。摄食组鲫脑中的PYY水平明显高于饥饿组，而禁食7d的鲫重新喂食后与7d正常进食的对照组相比，脑中PYY表达量显著增加。而大西洋鲑[16]禁食6d，脑和肠中PYY表达量没有太大变化。草鱼[21]前肠、墨西哥盲鱼[38]脑以及红腹锯脂鲤[19]肠中PY水平在进食后有所上升，而禁食3d的黄尾鰤[22]肠中PY水平升高，说明PYY与PY表达量受摄食状态的影响具有鱼类种类和组织专一性。

3.2 营养成分

食物营养成分组成不同，PYY效应也不同[39]。可发酵碳水化合物通过游离的脂肪酸受体 2（FFAR2）促进小鼠结肠中PYY释放[40]。摄入高蛋白食物比高脂肪和高碳水化合物更能引起人体血浆中PYY浓度的升高，长链脂肪酸与中链脂肪酸相比，能更有效地促进PYY分泌[20,41]。与摄食正常蛋白食物的小鼠相比，长期投喂高蛋白食物的小鼠结肠与回肠的PYY表达量更高[24]。外周循环血液中PYY峰值与食物热量高度相关[42]。

3.3 消化道状态

像草鱼这样的无胃鱼类，前肠被认为是其假胃，具有强大的消化吸收功能，食物在肠道中停留较短时间即被排出。为提高食物消化吸收效率可适当增加投喂次数，这个过程可通过PYY基因做出的精准厌食应答来确定投喂时间[15,43]。已有研究表明，肠道填充/排泄时间与脑、肠中的PYY表达有关系[15]。

4 生物学功能

研究发现，PYY与PY具有多种生物学功能，不同于NPY增强食欲，促进摄食，PYY与PY可使动物产生饱腹感，食欲降低，对摄食产生负调控[31]。此外，还具有收缩血管，减少胰岛素、肠及胃酸分泌，抑制肠胃蠕动等作用，因此对肥胖症、肝硬化等疾病的临床研究具有重要意义。

4.1 对摄食调控的影响

下丘脑是摄食调控中心，迷走神经系统是介导PYY饱感信号的主要途径[44]。外周注射PYY通过与迷走神经末端的受体Y2结合，再将饱感信号传入脑部[45]。给敲除Y2受体基因的小鼠或切除腹部迷走神经的大鼠中外周注射PYY3-36，摄食情况均未发生变化，说明PYY对摄食的调节是在迷走神经的介导下完成[45,46]。

在哺乳动物中，外周注射PYY3-36会降低机体NPY的mRNA表达量，抑制神经元末梢活动，与此同时，阿黑皮素原（POMC）神经元被激活[47]。NPY是促摄食调节肽，而POMC是厌食肽，说明PYY可通过对NPY与POMC调节摄食[48]。向禁食状态下的啮齿动物注射PYY3-36使其达到正常摄食时血浆中PYY水平，可抑制其重新摄食，周期性注射PYY3-36会使机体累计摄食量减少，体质量增加减少[46]。对人类持续性注射PYY3-36或生理盐水1.5h对比发现，注射0.5h时PYY组的血浆PYY浓度趋于稳定，保持在正常摄食后的水平，注射结束2h时进行进食评估，PYY组的进食量较生理盐水组少，注射结束24h内PYY组进食量明显减少[46]。

鲫经腹腔（10ng/g）或脑室注射（5ng/g）PYY1-36摄食减少[12]。给西伯利亚鲟腹腔注射PYY1-36使其摄食量显著降低的最低有效剂量是10ng/g，而在鲫和草鱼中，这个最低有效剂量均不相同，说明不同鱼类中PYY调控摄食的最低有效浓度不同[13]。目前对PY的作用机制研究尚少，作为鱼类中特有的PYY基因复制产物，其表达水平与摄食关系密切。进食后1.5h内黄尾鰤[49]消化道中PY表达量持续降低，进食12h后恢复正常水平。牙鲆[17]孵化3d后开始进食时，PY的mRNA在肠上皮细胞中表达。PY对鱼类摄食调控还需进一步研究。

4.2 抑制功能

PYY多为抑制性的调节功能，可抑制胃酸分泌，抑制胃排空；抑制胰腺的内分泌和外分泌功能；抑制小肠传送运动、小肠液及电解质的分泌，延迟营养素进入小肠。

4.2.1 抑制胃肠道运动

PYY可抑制由多种物质引起的胃酸分泌，减少胃蛋白酶的含量[50]。PYY通过胃底部的迷走神经途径抑制胃酸分泌，外周注射的PYY在脑部与Y2受体结合后抑制迷走神经刺激下的胃酸分泌[51]。PYY能延长胃排空时间和食糜在小肠、结肠的通过时间，通过减缓未消化物质在肠内运输使其充分接受微生物酵解，产生挥发性脂肪酸而被大肠粘膜吸收再利用，提高营养物质的消化吸收率。PYY可调节消化道的“回肠制动”作用，即营养物质进入回肠末端后抑制上消化道动力及运输[52]。PYY对胃肠道分泌及运输能力的抑制还可通过内脏系统调节，通过5-羟色胺途径或阿片肽受体途径减慢肠道蠕动，抑制空肠、结肠运动及肠道内血管收缩[53]。

4.2.2 抑制胰腺分泌

PYY是胰岛素外分泌抑制剂，PYY及其受体对葡萄糖诱导分泌的胰岛素没有影响，而是直接作用于胰岛或胰腺的Y1受体，降低环磷酸腺苷（cAMP）的浓度，抑制胰岛素分泌[54]。PYY通过下丘脑的Y2受体来影响胰岛素的敏感度，通过类胆碱途径抑制胰腺分泌以及胆囊收缩素的释放[55]。胰岛中的PYY和胰岛素都由β细胞分泌。PYY通过旁分泌或胰腺内的其他细胞来抑制胰岛分泌胰岛素[56]。PYY在治疗急性胰腺炎中有重要作用，可减轻炎症反应，促进正常细胞组织生长来代替坏死的组织细胞[57]。

4.3 PYY与肥胖

严重肥胖的人体内PYY激素水平极低，无论是消瘦还是肥胖的大鼠或是人，静脉注射PYY后食欲减退、摄食量下降[25]。将小鼠的PYY基因切除，摄食量比正常小鼠明显增加，皮下和内脏严重肥胖，外源注射PYY3-36后其食欲旺盛现象有所缓解，肥胖现象也出现逆转[58]。与胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）不同，PYY的作用时间长，释放可在餐后持续几小时，不但减少进食量，也可降低进食频率[59]。PYY可刺激胃肠道中载脂蛋白的合成与分泌，该蛋白在摄食与体质量的长期调节过程中发挥重要作用[60]。

PYY在机体进食后的能量调节中也发挥作用，注射PYY3-362h后进食，肥胖患者热量摄入减少30%，非肥胖者降低31%，二者24h总热量摄入均明显下降[61]。餐后机体循环系统中PYY水平与能量消耗和食物所含热量密切相关[62]。目前治疗肥胖比较有效的方法是胃缝扎术或者胃旁路术。进行过此类手术的病人食欲下降，接收低热量食物的能力提高，其原因尚未明确。但研究发现，病人餐后体内PYY水平比没进行过此类手术的同样体质量的肥胖病人明显较高，说明PYY在一定程度上对术后的食欲控制机制发挥了作用[63]。

4.4 其他功能

研究发现，人类中静脉注射PYY可增加心脏的舒张压和收缩压，将PYY注入内脏血管，可引起局部血管收缩[64]。PYY缺陷型小鼠骨生长缓慢且伴有骨质疏松现象，与正常小鼠相比，其体质量较重，骨质密度较低[65]。PYY在治疗多种疾病，例如肥胖、肝硬化、胰腺炎、肠易综合征中发挥重要作用。

5 展望

PYY与PY是鱼类生长过程中重要的摄食调控因子，在鱼类消化道生理调节过程中起重要作用。PYY与PY可调控养殖鱼类的食欲及进食习惯，改善鱼肉品质，提高饲料利用率和经济效益。目前PYY与PY在鱼类中的研究还不充分，很多问题还需进一步研究，如PYY与其他激素相互作用的作用机制、PYY是否还具有其他功能、在鱼类能量代谢中如何发挥调节作用、PY的作用机制及功能等。解决这些问题有助于更好地利用PYY与PY对鱼类摄食、消化的调节功能，促进鱼类生长，获得更高的经济效益。

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Research Progress on Peptide YY（PYY）and Pancreatic Peptide Y（PY）in Fish

YANG Si-yu1,XU Gang-chun2,DU Fu-kuan2,XU Pao1,2
（1.WuxiFisheriesCollege,Nanjing AgriculturalUniversity,Wuxi214081,China; 2.Key Laboratory of Freshwater Fisheriesand Germplasm Resources Utilization,M inistry of Agriculture,Freshwarer Fisheries Research Center,Chinese Academy of Fishery Sciences,Wuxi214081,China）

Peptide YY（PYY）and pancreatic peptide Y（PY）in fam ily of pancreatic polypeptide,aremulti-functional regulatory peptide are distributed w idely.The fish specific PY is the duplication of PYY.PYY and PY geneshave been identified inmany fishes, binding to corresponding receptprs,play physiological function including full feeding feeling leading to low appetite and loss in body weight.PYY and PY play important roles in regulating fish feeding,improvementof food conversion efficiency,promoting healthful aquaculture and treating in digestive tract,hepatopancreasand obesity disease.The fish PYY and PY architectural feature,distribution in the body,modality,receptprs,influence factors and biological function are reviewed to offer some reference in the further research of fish PYY and PY.

PYY;PY;regulation of food intake;secretory inhibition

S917

A

1005-3832（2017）03-0050-07

2017-02-16

公益性行业（农业）科研专项（201203065）；江苏省水产三新工程重大专项（D2015-14）.

杨思雨（1991-），女，河北人，硕士研究生，从事生物技术研究.E-mail:yangsy351@163.com

徐跑，研究员.E-mail:xup13806190669@163.com