肠道病毒71型药物治疗的临床新进展

2017-02-01黄艳娴张德祥

保健文汇 2017年4期

●黄艳娴张德祥

肠道病毒71型药物治疗的临床新进展

●黄艳娴张德祥

肠道病毒71型（en terovirus71，EV71），是引起手足口病的主要病原体，近些年，相关专家、学者对其病毒特征、感染以及发病特征的研究不断深入，逐渐掌握了EV71的治疗方法。然而，关于治疗EV71的药物，临床上并不多，且多种药物仍处于研究阶段，因此，肠道病毒71型药物治疗仍是学术界研究的重点内容之一。

肠道病毒71；药物治疗；临床新进展

肠道病毒71型，是诱发手足口病的常见病原体，进一步分解，可形成结构蛋白4个（即VP1-VP4）与非结构蛋白7个（即2A-2C与3A-3D），共同作用下，病毒的功能得以发挥。一般情况下，EV71于肠道中复制，可经由血脑屏障，或者是逆行轴突运输，侵袭中枢神经系统[1]。基于此，对于感染EV71的患儿，在呈现出手足口病变状态的同时，中枢神经常常被累及，甚至诱发并发症。因此，及时诊治肠道病毒71型疾病，对患儿生命健康，具有重要意义。在此，笔者将通过综述的形式，分析肠道病毒71型药物治疗的临床新进展，现综述如下：

1 位点结合阻断剂

1.1 病毒衣壳结合剂

此类化合物，通过与衣壳的疏水“口袋”紧密结合，对病毒脱壳产生抑制作用，阻止病毒侵入。其中，吡啶基咪唑啉酮类，是第1类病毒衣壳结合剂，经证实，治疗EV71，疗效显著，随后，所研制的普来那利、吡罗达伟以及伐喷达伟等，均对EV71具有抑制作用。

1.2 受体结合阻断剂

病毒，结合细胞表面的特异性受体，吸附在被感染的细胞表面上，诱发感染。病毒特异性受体，不仅与病毒组织嗜性存在密切联系，而且在细胞内吞过程中占据着重要地位。近些年，经深入研究，发现，EV71受体远不止1种。《Nature》报道中提到，就已经发现的EV71受体，涉及P选择素糖蛋白配体1与清道夫受体B2。经体外实验分析，基于EV71低感染复数感染的前提条件下，抗清道夫受体B2抗体与抗P选择素糖蛋白配体1单克隆抗体，均可结合相应受体，实现对病毒感染的阻断[2]。

2 核苷酸疗法

EV71基因组5-UTR保守序列，不仅对病毒蛋白质翻译存在影响，而且与核糖核酸合成密切相关，另外，高度保守的2C、3Cpro以及3Dpol，具有控制EV71关键蛋白表达的作用。感染病毒时，基因表达转录后，调控作用的微小RNA，通过对宿主与病毒基因表达的调节及指导，实现对宿主—病毒相互作用的有效控制，以上体现的是抗病毒核酸治疗的靶点区域。其中，核苷酸疗法共涉及2种，即RNA干扰与反义寡核苷酸。

3 干扰素

干扰素（Interferon，IFN），是一种具备双重功能的抗EV71药物，属于广谱抗病毒剂，常用于治疗乙肝、丙肝、病毒感染性疾病。人体感染病毒后，细胞的模式识别受体可识别病毒RNA，经由信息传导，促使转录因子IFN被激活，对因子家族或NF-kB产生调节作用，达到激活编码Ⅰ型IFN-a/β基因转录的目的。IFN-a/β，借助JAK-STAT途径，起到激活下游抗病毒蛋白（OAS1、MX1以及PKR等）的作用，对病毒核酸与蛋白质合成产生干扰。同时，IFN-a/β在激活CD4+与CD8+T细胞的基础上，对T细胞进行调节，促使其转变为辅助性T细胞，增强NK细胞杀伤性，促进细胞因子分泌，提升B细胞功能，提高获得性免疫，有效清除感染细胞，实现对未感染细胞的保护。另外，IFN-a/β亦可激活STAT3，强化肠道上皮细胞屏障作用。EV71，基于2A或3C蛋白酶抑制剂作用下，机体产生内源IFN，引起多个系统感染，损伤重要器官，而予以外源IFN，或者是IFN诱导剂poy，可达到抗病毒的疗效[3]。

经临床试验，对于手足口病患儿，肌肉注射IFN-a1b，或者雾化吸入IFN-a1b，可缩短发热时间，改善临床症状，有助于口腔溃疡与手足皮疹愈合，若涂抹至患处，可缓解疼痛感。感染EV71的患儿，由于缺乏维生素A，可降低血清IFN-a水平，然而，维生素A代谢物全反式维A酸，在作为干扰素诱导剂的情况下，不仅可强化RIG-ImRNA与下游基因的表达，而且对IFN-a产生具有促进作用，达到抑制EV71感染的目的，实现对未感染细胞的保护[4]。

4 乳铁蛋白

乳铁蛋白，不仅具有抗EV71病毒的作用，而且具有免疫调节的作用，其抗病毒机制包括几种形式，例如，诱导IFN-a表达、与EV71VP1蛋白直接结合、抑制由于EV71造成的IL-6分泌、与病毒细胞受体结合等。现目前，关于乳铁蛋白治疗EV71感染患儿，临床疗效尚未得到证实，因此，需进一步研究分析。

5 联合用药

病毒生命存在一定周期，抑制生命周期的任意环节，均可实现复制过程的阻断，由此可见，相较于单一靶点药物，联合应用多个不同靶点药物，疗效更显著。例如，NITD008（抑制RdRp活性）与芦平曲韦（抑制EV713C蛋白酶）联合应用，基于2种药物的协同作用下，可达到增强药物疗效的目的，且细胞毒性不会增加。联合应用芦平曲韦与IFNa，芦平曲韦对EV71复制的抑制作用有所增强。氯化锂（GSK3β抑制剂）联合免疫调节剂1771726，通过协作，可预防感染EV71后的后遗症。