原发性免疫性血小板减少症发病机制研究进展

●于娜 贾瑞萍

原发性免疫性血小板减少症发病机制研究进展

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原发性免疫性血小板减少症(Immune thrombocyt-openia，ITP)亦称为特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thromboeytopenic purpura)，是一种由于外周血血小板减少而引起的以皮肤、粘膜、内脏出血为主要临床表现的疾病，其发病与多种机制有关，包括幽门螺旋杆菌感染、病毒感染、免疫异常等，近年研究表面其免疫异常占主导地位，包括B淋巴细胞、T淋巴细胞以及一些蛋白分子的异常表达，本文将对其进行统一综述。

原发性免疫性血小板减少症;ITP;发病机制;研究进展

原发性免疫性血小板减少症(又名特发性血小板减少性紫癜)是一种由于外周血血小板减少而引起的以皮肤、粘膜、内脏出血、血小板较少、骨髓巨核细胞成熟障碍为主要临床表现的一种血液系统疾病，严重者可继发脑出血，危急患者生命，目前免疫性血小板减少症的发病率逐渐升高，因此深入探究其发病机制以探究新的治疗方法显得尤为重要。

ITP发病机制与多种机制有关，包括幽门螺旋杆菌感染、病毒感染、免疫异常等，近年研究表面其免疫异常占主导地位，本文将对免疫机制在原发性免疫性血小板减少症中的作用进行统一综述。

1 B淋巴细胞介导的免疫异常

传统观点认为ITP的发病机制与抗血小板抗体产生增多致血小板破坏增加有关，最早在1951年，有学者曾将ITP患者的血浆输入正常人体内，使受体血小板数出现一过性的下降，首次证明了血浆中的某种成分是引起ITP的主要原因。1982年，又有学者发现了ITP患者中血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合体的血小板特异性抗体增多，认为血小板特异性抗体产生增多引起的体液免疫异常是引起ITP发生发展的主要原因，因此，B淋巴细胞异常引起血小板特异性抗体增多进而导致血小板破化增多从而引起ITP的发病逐渐被大家所认识，并且认为ITP是一种自身免疫性疾病。随着杂交瘤技术的问世，研究者们能够利用单克隆抗体的特异性从而了解其识别的抗原，致使越来越多的血小板抗体被人们认识。约50%-60%的ITP患者血小板表面包被有 IgG型自身抗体，可识别血小板表面的1种或多种 GP，包括GPⅡb/Ⅲa、GP I b/Ⅸ、GP I a/II a、GPⅥ等，其中约75%的血小板抗原都位于血小板膜GP 1I b/lUa或GP I b/Ⅸ复合体上[1]。B细胞介导的免疫异常可能与以下因素有关：自然界中多种病原体抗原在空间构象上与血小板糖蛋白抗原结构相似，因此当病原体感染机体后，特异性B细胞产生的特异性抗体也会识别血小板糖蛋白抗原，从而引起了血小板的免疫损伤。

2 T淋巴细胞介导的免疫异常

尽管已有多项研究证实了血小板特异性抗体产生增多与ITP的发病有关，但后来也有研究者发现有些患者体内检测不到血小板自身抗体，而有些患者虽然体内存在血小板自身抗体，但是疾病仍能获得缓解，提示着ITP的发病还与其他因素有关，随后T细胞在ITP的发病中的作用越来越受到重视，并认为其在ITP的发病中占有主要地位。T淋巴细胞是机体重要的免疫调节细胞，根据是否表达CD4或CD8分子，可分为 CD4+T细胞和CD8+T细胞。其中CD4+T细胞能促进B细胞、T细胞等多种免疫细胞的增殖与分化，是参与调节细胞免疫和体液免疫的关键细胞，在ITP的发病机制中起着非常重要的作用。CD4+T细胞进一步可分化为TH1、TH2、TH17、Treg细胞等，TH1和TH2细胞的比例失衡在ITP发病中发挥了重要作用，在生理条件下，机体Thl/Th2细胞的免疫功能处于动态平衡，在不同因素的作用下，这种平衡被打破，机体就会趋向疾病状态。ITP患者即存在着TH1细胞的优势偏移， Thl细胞在信号传导子及转录激活子信号诱导下，可分泌IFN-a、 IL-2和淋巴毒素等多种细胞因子，介导细胞免疫，TH1细胞的优势偏移引起细胞因子的异常从而介导ITP的发生[2]。调节性T细胞(regulatory T cell，treg)是1995年由Sakaguchi 等首次提出的一类具有免疫抑制及调节作用的CD4+T淋巴细胞亚群，具有免疫抑制及免疫应答低下的重要特征，对固有免疫及适应性免疫均有抑制作用，被认为是具有免疫调节作用的关键淋巴细胞亚群，Treg细胞最早采用CD4、CD25 联合标记，后来发现CD127-、Foxp3+标记treg细胞更准确，胡茂贵[3]等学者发现ITP患者中CD4+CD25+CD127-Treg 细胞水平下降，罗祖军[4]等采用PCR法检测了foxP3水平，发现ITP组foxP3水平显著降低，这些都说明了调节性T细胞在ITP的发病中发挥了重要作用。也有学者认为ITP的发生可能与Thl7/Treg细胞平衡被打破有关，即Th17细胞比例升高，treg细胞比例降低，很多学者确实证实了ITP患者存在着treg/Th17细胞的比例平衡。

3 免疫耐受分子异常

近年来，免疫耐受因子的异常引起免疫系统紊乱继而引起ITP的发生发展越来越受到研究者的重视，已有学者发现，ITP的发病确实与一些介导免疫耐受的分子表达异常相关，这些受体主要包含了PD-1(程序性死亡分子-1)、CTLA-4(细胞毒性淋巴细胞相关抗原4)、Tim-3(T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3)，LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)和BTLA(B和T淋巴细胞弱化子) 等。近期确实已有研究证实ITP病人血清可溶性PD-1和PD-L1表达水平较正常对照组明显降低，提示该信号通路与疾病的相关性[5]，又有一部分学者证明了ITP患者中TIM-3的水平较健康对照组在的表达明显下降，而且这些免疫耐受因子表达于多种细胞上，可能通过调节多种免疫细胞的功能和表达从而介导ITP的发生[6]。

4 结语

原发性免疫性血小板减少症发病率逐年升高，目前的治疗主要包括激素治疗、丙种球蛋白以及免疫抑制剂，但对于一些难治性ITP患者以及一些复发的ITP患者上述治疗效果不佳，因此深入探究ITP的发病机制力求找到新的治疗方法显得尤为重要，但目前ITP的发病机制仍不完全明确，有待更多的学者对其进行深入的探究。

(作者单位：1内蒙古科技大学包头医学院;2包头市中心医院)

[1] Cines DB,Blanchette VS.Immune thrombocytopenic purpurat[J].N Engl J Med,2002,346(13)：995-1008.

[2]郭新红,赵芳,石伟,马秀敏,徐琦,帕提古丽·阿不力孜,哈力达·亚森.特发性血小板减少性紫癜患者Th1/Th2的细胞因子水平及临床意义[J].细胞与分子免疫学杂志,2012,28(11)：1185-1187.

[3]胡茂贵,蔡晓燕,朱薇波,吴竞生.免疫性血小板减少性紫癜患者CD4～+CD25～(high)CD127～(dim)调节性T细胞检测及其意义[J].血栓与止血学 ,2012,(01)：14-16.

[4]罗祖军,刘新海. 特发性血小板减少性紫癜患者调节性T细胞及Foxp3基因的检测[J].实验与检验医学,2009,(06)：589-590+594.

[5] Atesoglu EB,Tarkun P, Demirsoy ET, et al. Soluble programmed death 1 ( PD-1 ) is decreased in patients with immune thrombocytopenia (ITP)：potential involvement of PD-1 pathway in ITP immunopathogenesis[J].

[6]钟隽,陈少华,张涛,郁志,卢育洪,杨力建,赖菁,李扬秋.ITP病人外周血中T细胞免疫抑制性受体Tim-3、LAG-3和BTLA的表达特点[J].中国免疫学杂志,2016,32(07)：1028-1030.[2017-08-01].