类风湿性关节炎免疫功能机制研究

吴书斌

（上海强直医院，上海 201100）

0 引言

类风湿性关节炎（RA）在临床上属于一种慢性疾病，且主要表现为多关节慢性炎症；其特征是慢性滑膜炎即由大量T淋巴细胞浸润，大部分为CD4+T细胞[1]。据统计，目前此病在我国的发病率为0.25%-0.5%，且不限年龄。当前医学界并没有给出统一的发病机制，多种研究表明与自身免疫存在一定关系，同时还于环境、遗传和感染相关。许多研究表明，RA的发病机制与CD4+辅助T细胞亚群、先天性免疫细胞、miRNA以及B淋巴细胞有一定关系。因此，分析类风湿性关节炎免疫功能机制有很大的必要性。

1 RA与Th1/Th2

Th1细胞主要分泌的细胞因子并介导细胞免疫有IL-2、IFN-γ、IFN-α等。IFN-γ的作用是免疫调节，可将单核细胞和巨噬细胞激活，诱导MHC-Ⅰ类抗原和MHC-Ⅱ类抗原表达，加强抗原呈递力，同时可加强杀伤细胞的活性，对RA炎症反应进行刺激，使其增强[2]。IFN-γ对Th17细胞功能相关的炎性因子IL-23的表达起到抑制作用。在RA的发病过程中，IFN-α的作用是促炎，并参与进疾病发展，关节炎的严重程度与IFN-α的水平关系为正比。

Th2细胞分泌的细胞因子主要有IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。IL-4是抗炎性细胞因子，作用与滑膜巨噬细胞和T细胞的合成，并抑制，使其RA病情缓慢；IL-10作用与Th1和Th17细胞，其功能同样是抑制作用，同时也可抑制树突状细胞；RA症状中会由于胶原蛋白和链球菌细胞壁诱导，导致关节肿胀和软骨变形坏死，如在发病前后对患者使用IL-10，则可显著缓解此症状。

因此，在RA发病过程中Th1/Th2的平衡有很大意义，有关的治疗也可从纠正Th1/Th2平衡方向来看，或者抑制T效应细胞激活及诱导自身反应T细胞凋亡。

2 RA与Th17细胞

在核转录因子ROR-γt调控下，Th17细胞可特异分泌IL-17。IL-17的作用是促炎，并在许多自身免疫性疾病中都有其存在。在RA患者血清中，具有较高的IL-17水平。在健康小鼠膝关节腔内注入重组IL-17，则会浸润大量的炎性细胞，破坏软骨组织；而使用IL-17抗体则会避免出现小鼠关节炎。同时，IL-17的缺失将会降低小鼠患CIA的可能性。Th17细胞的主要效应因子为IL-17，其作用在于：诱导IL-6和IL-8，在RA中产生关节炎，且会通过NF-κB和PI3K路径转化为滑膜细胞，造成滑膜增生；可加快造血因子的形成，出现血管增生情况，出现滑膜增厚[3-6]。

当前许多研究指出，Th7细胞和Th1细胞在RA发展中存在一定关系，且这种关系表现为协同，即需要公同参与其中。Th7细胞属于新型CD4+效应T细胞，是在Th1/Th2平衡的理论上进一步延伸而来。其在RA演变中发挥的作用、与Th1之间的关系以及数量的影响等问题，均需要进行大量研究。

3 RA与Treg细胞

Treg细胞即T调节细胞，属于调控机体免疫功能的CD4+T细胞亚群，对于机体的免疫起到稳定作用。Treg细胞根据其来源不同可分为nTreg细胞、诱导型Treg细胞、其他类型Treg细胞，其中nTreg细胞的产生是未成熟的T淋巴细胞，组成型表达特异性核转录因子Foxp3和CD25。其中Foxp3可维持Treg细胞免疫能力，而iTreg细胞的产生是由于抗原刺激或者免疫抑制因子诱导成熟CD4+CD25-T细胞。一些研究证实，T调节细胞均可抑制感染、肿瘤等疾病。

RA发病中Treg细胞的作用如何仍在研究中，认为RA患者中Treg细胞的功能会呈现降低，同时数量也会发生一定改变。有些研究指出，RA患者外周血的Treg细胞数量相较于正常组来说明显较低，而在关节液中，其数量则高于正常组。然而，对于有关RA患者关节腔内Treg细胞没有免疫抑制作用这一问题却出现了争执，有些认为是由于炎症因子对Treg细胞的功能具有抑制作用，而有些研究则认为关节腔内炎症因子数量较多，将Treg细胞的抑制能力掩盖。

因此，Treg细胞属于特殊免疫调节细胞，其免疫抑制作用可通过多种方式发挥，在预防免疫性疾病和维持免疫耐受疾病中具有重要作用；虽证实RA的发病与Treg细胞发生异常存在一定关系，但多种问题仍需进一步研究。

4 展望

综上所述，RA的免疫发病机制具有很大的复杂性，且RA的发病过程与CD4+Th细胞、NK细胞以及巨噬细胞和miRNA细胞均存在很大关系，免疫细胞和免疫分子之间具有相互关系，共同对机体产生作用。之前有些研究认为RA的发病原因主要是由于Th1细胞，经过近年来的不断研究发现在RA的发病中Th17和Treg细胞也存在很大的作用。Treg细胞和Th17细胞之间相互抑制，相互作用，对调节免疫反应过程存在很大的必要性。众多研究均指出，RA患者中存在Treg细胞的缺陷以及Th17的过度，同时RA发病与Th1/Th2的和Th17/Treg细胞的比例稳定也有很大关系[7-9]。将Th17作为靶点，了解Treg细胞的功能恢复以及分化情况，分析清楚在RA患者中转录因子和各细胞因子的作用，对于研究RA患者的发病机制来说具有重要意义。

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