动物源细菌对β-内酰胺类药物耐药性的研究进展

2017-01-25辛凌翔王宏宇徐磊王楠

中国动物保健 2017年11期

关键词：广谱内酰胺内酰胺酶

辛凌翔，王宏宇，徐磊，王楠＊

（1.中国兽医药品监察所北京 100081；2.中国农业出版社北京 100026）

1 β-内酰胺类抗生素的应用状况

通常将分子结构内存在β-内酰胺环的若干抗生素统称为β-内酰胺类抗生素，诸如β-内酰胺酶抑制剂、青霉素类、单环β-内酰胺类、头孢菌素类以及碳青霉稀类等。对于β-内酰胺类抗生素而言，其具备以下特点：抗菌范围广、抗菌活性高、

1.1 青霉素类

青霉素类是一类非常重要的β-内酰胺类抗生素，其制备一般通过半合成途径，也可从发酵液中提取。青霉素类主要包括以下药物：①甲氧西林、青霉素V等在内的具备抗革兰氏阳性菌功能的窄谱青霉素。②美西林、替莫西林等在内的具备抗革兰氏阴性菌功能的窄谱青霉素。③氨苄西林、阿莫西林等在内的具备抗一般革兰氏阴性杆菌功能的广谱青霉素。④磺苄西林、阿洛西林等在内的具备抗铜绿假单胞菌功能的广谱青霉素。在临床领域应用此类抗生素的几率较高，主要对螺旋体、革兰氏阴性球菌、革兰氏阳性菌等起效，仅对极少数的革兰氏阴性杆菌起效，能够杀灭真菌、病毒、立克次体以及阿米巴等[2]。

1.2 头孢菌素类

头孢菌素类属于半合成广谱抗生素类，此抗生素的母核是7-氨基头孢烷酸（7-ACA），分子结构内含β-内酰胺环。就β-内酰胺环张力而言，头孢菌素不及青霉素，因此，其体现出一定的稳定性，同时具备较低的过敏反应发生率和较强的杀菌性。现今，有以下四代头孢菌素类药物应用于临床上：①Ⅰ代头孢菌素，对革兰氏阳性菌作用较强，对革兰氏阴性菌作用弱或无效，通常用来治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌及敏感菌引发的轻、中度感染。②Ⅱ代头孢菌素，抗菌谱比Ⅰ代广泛，对β-内酰胺酶稳定。然而，抗革兰氏阳性菌的效能不及Ⅰ代，抗革兰氏阴性菌的效能强于Ⅰ代，无抗铜绿假单胞菌功能，通常用来治疗由敏感菌与产酶耐药阴性杆菌所引发的感染。③Ⅲ代头孢菌素，抗革兰氏阳性菌的效能不及Ⅰ代，抗革兰氏阴性菌的效能强于Ⅱ代，具备更为广泛的抗菌谱，有抗铜绿假单胞菌功能，通常用来治疗由耐药革兰阴性杆菌引发的重度感染。④Ⅳ代头孢菌素，抗葡萄球菌（对甲氧西林敏感）方面功效较强，抗革兰氏阴性菌方面强于Ⅲ代，通常用来治疗由耐药革兰阴性杆菌引发的重度感染，此外，在抗厌氧菌上也具备较好效果[3]。

1.3 碳青霉烯类

在非典型β-内酰胺类抗生素中，抗菌活性最佳、抗菌谱最广的是碳青霉烯类抗生素，由于其具备诸多突出优势，诸如对β-内酰胺酶具超强稳定性、具良好的细胞通透性等，成为用于治疗产头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶的多重耐药菌的重要药物[2]。然而，碳青霉烯类抗生素的普遍应用使得产碳青霉烯酶的泛耐药菌以及多重耐药菌在世界范围内广泛流行，其中涉及多种产碳青霉烯酶菌，诸如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌以及肺炎克雷伯菌等[4]。

1.4 单环β-内酰胺类

就单环β-内酰胺类抗生素而言，其分子结构中存在吖丁啶-2-酮，它构成此类抗生素的关键成分。此类抗生素对单环β-内酰胺酶具高度稳定性，同时不会诱导细菌产生β-内酰胺酶，在抗革兰氏阴性需氧菌方面表现出非常好的功效。在抗细菌感染方面，此类抗生素存在一定局限性，仅对由革兰氏阴性需氧菌（包括铜绿色假单胞菌）引发的感染有效，对由厌氧菌以及革兰氏阳性菌引发的感染则无效[5]。

1.5 β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂能够对由耐药菌形成的β-内酰胺酶活性加以抑制，此抑制剂主要联同β-内酰胺类抗生素一起应用，由此可避免β-内酰胺酶水解β-内酰胺类抗生素，进而实现对产酶耐药菌的抑制作用。现今应用较为广泛的此类抑制剂有克拉维酸、舒巴坦以及三唑巴坦。首个应用在临床上的为克拉维酸，其属于含β-内酰胺环类，该双环结构化合物分离自链霉菌[6]。这三种抑制剂中，就结构稳定性而言，舒巴坦更为突出，然而在抑酶作用上，其不及克拉维酸。在对产酶菌抑酶功效上，三唑巴坦表现良好，同时它还具有抑酶活性强、毒性低、稳定性好等优点，为现今应用的β-内酰胺酶抑制剂中的发展前景最好的一种[7]。

2 β-内酰胺类抗生素的抗菌机制

在过去的几年中，围绕β-内酰胺类抗生素抗菌机制的探讨力度逐步加深，通过研究发现，此类抗生素的主要作用机制有：①可以穿透细菌外膜微孔，进而渗入菌体中；②可以对胞质所含β-内酰胺酶稳定，同时表现出较低亲和性；③能够有效结合位于细胞内膜的靶位蛋白，从而起到抑制细菌细胞壁合成的效应，由此导致细菌无法保持正常形态，且无法开展正常的分裂增生。β-内酰胺类抗生素的杀菌效果主要体现在以下方面：结合存在于细菌细胞内膜的靶位蛋白，不同β-内酰类抗生素与靶位蛋白进行结合时的作用强弱以及结合数目均会受到结合部位的影响，由此发挥出不同的抗菌功效[8]。

3 动物源细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药状况

现今，动物源细菌针对β-内酰胺类抗生素所表现出的耐药性问题日益严重。由于日渐增多的病原菌可产生β-内酰胺酶，导致β-内酰胺类抗生素功效有所降低，病原菌出现了耐药性，此现象已然成为现今难治性感染类疾患的突出问题。通过对具亚胺培南耐药性的铜绿假单胞菌（IMPRPa）相应耐药基因展开研究发现，100%敏感于阿米卡星的IMPRPa有34株，三挫巴坦+哌拉西林以及哌拉西林则对IMPRPa表现出良好抗菌活性，敏感率分别为54.84%、48.39%，在抗菌活性上，Ⅲ代与Ⅳ代头孢菌素、喹诺酮类与氨曲南等表现较差，仅为3%～30%的敏感率，IMPRPa中29.03%敏感于美罗培南。通过分析2010至2012年期间某地区革兰阳性球菌耐药和变迁状况，陈蓉等共分离出的革兰阳性球菌、葡萄球菌、肠球菌、链球菌和其它菌属，依次为886株、567株、187株、76株、56株；三年金黄色葡萄球菌以及凝固酶阴性葡萄球菌在环丙沙星、苯唑西林以及青霉素G药物上所表现出的耐药率都在60.0%以上，屎肠球菌在左氧氟沙星、氨苄西林以及青霉素G药物上的耐药率全部在35.0%以上[9]。通过对2002至2007年期间我国鸡白痢沙门氏菌耐药性展开分析，代娟娟等提出，这一时间段内存在严重的沙门氏菌耐药性表现，且呈现出逐年升高走势，其中耐药率最高的药物为磺胺、氨苄西林钠[10]。另外，对我国2003至2012年期间自五个省份由动物体内采集到的316株沙门氏菌的耐药特性展开分析发现，具最高耐药率的药物为萘啶酸与磺胺异唑（85.4%），其次是多西环素（72.2%），最低的是洛美沙星（10.4%）[11]。通过研究β-内酰胺类抗生素在猪源链球菌体外抗菌活性发现，36株猪源链球菌表现出对头孢拉定耐药率最高（86.1%）；最低的为对阿莫西林耐药率（14%）；对苯唑西、头孢噻肟钠、氨苄西林钠、头孢曲松钠、青霉素G以及头孢唑林的耐药率范围是16.7%～72.2%[12]。通过研究黄芩提取物注射液治疗奶牛乳房炎引发的病菌在β-内酰胺类方面所表现的耐药性，叶刚等发现，在应用五类常见β-内酰胺类抗生素时，奶牛乳房炎几大致病菌都表现出程度不等的耐药性，其中，金黄色葡萄球菌最少的为2耐7株（38.9%），其次为3耐6株（33.3%），4耐 2株(11.1%)；无乳链球菌方面，最少的为两2耐2株(22.2%)，还有3耐1株(11.1%)；大肠杆菌方面，最少的为2耐8株(66.7%)，还有4耐1株(8.3%)[13]。通过检测集约化猪场大肠杆菌耐β-内酰胺类状况以及调查超广谱β-内酰胺酶，田国宝等发现，对氨节西林存在耐药表现的大肠杆菌分离株有602株，耐药率达88.37%，对先锋霉素的耐药率达33.39%，在Ⅱ代、Ⅲ代头孢类药物（头孢他啶、头孢三嗪等）应用时的耐药率达3.49%～10.63%，然而，对动物专用的Ⅲ代头孢类药物表现明显不同的耐药率，头孢噻呋为11.63%，氨曲南则只有1.99%[14]。通过检测产超广谱β-内酰胺酶与分析药敏，郭健莲等发现，菌株具备多药耐药性，对青霉素类以及头孢菌素类的耐药率超过了80.0%，然而，对亚胺培南、哌拉西林以及他唑巴坦则都在12.0%以下[15]。通过检测分析某省禽源大肠杆菌中超广谱β-内酰胺酶基因型，郭翠平等发现，该省致病性禽源大肠杆菌在头孢类抗生素的应用上所表现出广泛耐药性。118株大肠杆菌对Ⅰ代头孢头孢拉定的耐药率高达81.36%，耐药的菌株有96株，对Ⅲ代头孢头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松以及头孢哌酮的耐药率分别达54.24%、66.10%、70.34%以及71.19%[16]。通过检测分析某地区动物源大肠杆菌的超广谱β-内酰胺酶基因并进行药敏试验，方光远等发现，大肠杆菌中有6株对苯唑西林、氨苄西林这两种青霉素类药物都不具备敏感性，表现出非常高的耐药性；大多数菌株对头孢呋辛、头孢哌酮以及头孢唑啉不具备敏感性，存在耐药性[17]。■

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