肝硬化患者肝细胞癌变的早期筛查与诊断

唐韬，秦春宏

1.南华大学第二临床学院，湖南衡阳 421000；2.南华大学附属第二医院（新院），湖南衡阳 421000

肝硬化患者肝细胞癌变的早期筛查与诊断

唐韬1，秦春宏2

1.南华大学第二临床学院，湖南衡阳 421000；2.南华大学附属第二医院（新院），湖南衡阳 421000

肝细胞癌是多数慢性肝病最终的死亡原因。肝细胞癌是所有慢性肝病发展过程中死亡率最高，早期发现对肝细胞癌患者的生存有着重要意义。过去的十多年里，各种肝细胞癌变的病因学危险因素及促进因素被发现，使肝细胞癌变早期筛查的有效性大为提高。西方国家当中，每6个月进行肝脏超声检查；中国等亚洲国家中，肿瘤标志物同样也被用在肝细胞癌变的诊断中。肝癌的诊断需要建立在现代影像学的基础，例如：CT、MRI。如果进行如上2个检查后仍无法确定。则需要用到组织活检这样一个诊断金标准，组织学对肝癌的诊断起到了关键作用。

肝细胞癌；筛查；诊断；影像学

全世界中，肝癌发病率为男性肿瘤病人的第五位，女性肿瘤病人的第7位。据统计全球每年至少有60万人死于肝癌[1]。我国是一个乙肝大国，占总人口的10%左右，每年有10万人死于原发性肝癌，相当于全世界死于肝细胞癌的42.5%[2]。我国原发性肝癌的患者，合并肝硬化的患者比例达53.8%～85.0%[3]。而HBV/HCV、非酒精性脂肪肝（NAFLD）/脂肪性肝炎（NASH）和其他的肝脏代谢失常，特别是NAFLD/NASH成为西方国家中肝细胞癌变的最重要的危险因素[4]。缺乏对肿瘤发生、发展的生物学知识，缺少有效的治愈手段。最重要的预后因素仍然在早期阶段的检测。严格执行早期筛查策略对存在危险因素的病人特别重要。提高对病因学危险因素的警觉，但不到20%的进展期的患者有合适的临床治疗方案可选择[5]。目前国际上推荐的原发性肝癌的诊断与筛查原则有：AASLD、EASL/EORTC、DGVS。在该篇综述中，主要聚焦国外这3个原则。

1 识别及筛查目标人群

不同的危险因素的水平针对每位亚群的患者去制定适宜的筛查方法[5]。根据指南原则，筛选人群生存时间增加3个月以上则可认为筛选准则具有有效性。这种情况下，HBV感染的年龄＞40岁的亚洲男性以及年龄＞50岁女性每年的发病率约为2%，每年符合筛查条件的人群发生原发性肝癌的风险超过1.5%～2.0%，识别有发生原发性肝癌的高危人群是主要的目标。据美国、欧洲和德国肝脏/胃肠病学协会推荐，无论是何种病因的肝硬化患者。尤其是亚洲环太平洋肝脏研究协会对病毒性肝炎肝硬化患者的筛查更为严格。观察到慢性乙型肝炎病毒感染者即使没有肝硬化，但其肝癌的发病率仍然高于人群。这部分患者的筛查取决于各自地区的乙肝病毒感染的发生率。AASLD原则上推荐筛查40岁上亚洲男性及50岁上亚洲女性[5]。有肝癌家族史的非洲裔黑人，年龄过20岁则应列入筛查对象。欧洲肝病学会指南建议更为严格，存在慢性活动性乙型肝炎或有家族史的人群都应进行筛查。

鉴于非酒精性脂肪性肝炎肝细胞癌变的发生率高。目前德国指南建议对非酒精性脂肪性肝炎患者进行筛查。为更好地预测不同的患患者群肝细胞癌变的风险，评分系统应用可以更好地评估风险。REACH-B评分是HBV慢性感染患者的最佳评分方式。严格执行新的指南，可使HCV肝硬化患者肝细胞癌变发生率降低1倍。指南同样需要持续的改进。

2 有效性、方法及筛查间隔时间

在HCC的发病率超过1.5%～2.0%，临床常规治疗中发现肝癌的早期监测的有效性，很大程度上取决于患者的坚持筛查和监测方法的敏感性。

总体而言，研究都认为腹部超声检查符合HCC的筛查成本效益。由于超声具有广泛性、准确性、非侵入性同时廉价。目前所有的指南将其列为主要推荐。腹部超声检查高度依赖检查者的检测水平，不同的检查者腹部超声的灵敏度范围为29%～100%。最近的一项meta分析显示[5],专家可在对肝硬化患者进行检测时，灵敏度显著提高至63%（95%Cl为49%～76%）。因此，建议肝硬化患者去有经验的医疗机构进行超声检查。研究表明，肝硬化病人的最佳检测时间为6个月，其研究结果表明：筛查间隔时间为6个月与筛查间隔时间为12个月相比，6个月的间隔时间可以显著提高HCC的检测灵敏度。筛查间隔6个月的灵敏度为70%，筛查间隔12个月的灵敏度为50%。有研究表明将筛查时间从6个月减少到3个月，并不能使肿瘤患者早期病变的检出率升高。总之，6个月的筛查间隔时间，被认为是高危患者最佳的筛查时间。

肝硬化患者的肝脏存在异质性和结节性病变时，腹部超声检查筛查HCC的难度较大。需要CT和MRI作为替代的筛选方法，克服腹部超声的不足，提高小肝癌的检出率。虽然横截面成像技术诊断肝癌的作用已经得到认可。有效性需要进一步研究。研究表明，在相同的检出率下，每年超声检查费用要低于CT检查（国内大约为1/2）。总之，因为腹部超声的成本优于CT，所以CT检查多用于腹部超声无法检测得地方。

3 肝细胞癌的诊断方法

一个严格的回访政策是发现异常的关键，当发现肝脏存在一个异常的增生结节，早期的超声检查是诊断肝细胞癌的关键。病理学研究表明大多数肝硬化病人肝脏上＜1 cm的结节不是HCC。根据当前EASL和AALSD指南，因此，结节＜1 cm者，应在第1年内每3～4个月进行随访，每6个月进行超声检查。然而，在常规超声检查的结节＞1 cm，则应通过非侵入性检查或活检，确定是否为肝癌。对于那些高度怀疑恶性的＜1 cm的独立结节，进行多普勒检查。

3.1 无创诊断标准

由于超声或CT引导下穿刺活检的局限性病理诊断（可行性，出血风险或针迹播种；高度不典型增生结节的鉴别与早期肝癌）。EASL2001临床管理指南已经公布肝硬化基础上的肝癌非侵入性诊断标准，即影像学与实验室检查。2种动态影像学增强成像技术，在动脉期提示结节＞2 cm，则可以诊断原发性肝癌；或者是一种影像学加上AFP水平高于400 ng/L。如果在一种成像技术上呈现不典型特点，应用另一种动态成像技术替代；这些条件都得不到满足才能应用组织细胞活检。2005年AASLD提出了在增强的CT、MRI及US上肝细胞癌呈现动脉期快进，门脉期快出特点;建议是根据HCC主要接受肝动脉供血得出。进一步确定则需要两种动态增强成像技术提示结节＞2 cm则可以诊断HCC。从诊断过程来看AFP由于其缺乏足够的灵敏度与特异性，其无法带来有效的监测和诊断效果。最新的AASLD指南提出，一种成像技术(CT或MRI)显示直径为1～2 cm的结节具有肝细胞癌的影像学特征，排除胆管细胞所造成的假阳性结果后则可诊断此结节为原发性肝癌。当动态增强成像技术无法确定肿块性质的情况下，应行肿块穿刺活检验证[5]。

3.2 病理诊断

非肝硬化病人常规超声检测，发现可疑结节，并且2个或3个对比增强成像技术存在不确定或不典型结果，可应用病理检查。由于抽样误差，行病理穿刺检查时，不典型病变存在很高的假阴性结果，如果可进行第2次组织穿刺活检的情况下，3个月后可进行第2次穿刺活检。这种情况下，肝癌针道肿瘤种植，肝癌发生率为2.7%。高度异型增生与早期肝癌在活检中难以区别，组织应通过肝脏病理学专家评估。如果组织中没有明确存在肝癌细胞，指南推荐检测免疫组化染色检测GPC3HSP70 GS，以提高病理检测精度。可以考虑额外的染色检测例如内皮祖细胞功能（K19和EPCAM）或评估新生血管。

4 结语

在过去的15年，对慢性肝病和肝癌的病理生理知识，认识越来越多，研究发现肝癌的高危因素。目前指南为患者实施严格的筛查和检测提供了方法。成像技术的进一步发展使临床医生能够准确地掌握HCC的发病过程。改善患者的医疗风险。肝癌发展的终身风险是相当高的，对于大多数的肝癌，受环境因素的强烈影响（如HBV感染），预防和早期治疗潜在的肝脏疾病仍然是主要的目标。

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[2]陈俊,王利健,汤晓君.肿瘤标志物和肝纤维化指标检测在肝病诊断中的价值[J].中国卫生检验杂志，2016(4)：516-518.

[3]苏赞瑞.多普勒超声与肝动脉DSA联合碘油CT检查诊断微小肝癌及肝良性结节[J].中国介入影响与治疗学，2016 (13)：619-622.

[4]Marquardt JU,Galle PR,Teufel A.Molecular diagnosis and therapy of hepatocellular carcinoma(HCC)：an emerging field for advanced technologies[J].J Hepatol，2012，56(1)：267-275.

[5] He XX,Li Y,Ren HP,et al.2010 guideline for the management of hepatocellular carcinoma recommended by the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2011，19(4)：249-50.

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1672-5654（2017）02（b）-0050-02

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.05.050

2016-11-12）

唐韬（1990.10-），男，湖南衡阳人，硕士，住院医生，研究方向：外科学。

秦春宏（1968.6-），男，湖南衡阳人，博士，主任医师，研究方向：普通外科，E-mail：qchh@163.com。