二类医疗器械临床试验存在的问题与对策

【作者】张云娟，陈洪忠，崔涛

山东省食品药品监督管理局审评认证中心，济南市，250000

二类医疗器械临床试验存在的问题与对策

【作者】张云娟，陈洪忠，崔涛

山东省食品药品监督管理局审评认证中心，济南市，250000

为提高医疗器械临床试验水平，确保医疗器械质量，通过山东省医疗器械临床试验检查中发现的问题，探讨二类医疗器械临床试验中存在的问题与改进对策。主要从医疗机构、申办方以及其临床试验重要环节的管理问题3个角度，提出解决医疗器械临床试验所存在问题的4项对策，完善相应法律法规、制定质量管理制度、加强各方人员培训、重视临床监查员和协调员的应用。

医疗器械；临床试验；问题与对策；临床试验质量管理规范

自2016年7月26号山东省食品药品监督管理局发布《山东省食品药品监督管理局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告》以来，山东省对二类医疗器械临床试验展开监督抽查，发现存在临床试验数据存在不真实、不完整、无法溯源，临床试验质量低劣、相关记录缺失等一系列问题。这些问题的根源主要在于参与临床医疗器械试验的各方人员对医疗器械临床试验质量的重要性意识薄弱、对临床试验的重要环节上不够重视。要解决这些问题，需要在行业内形成统一共识，进而揭示医疗器械临床试验中存在的问题并探讨解决对策。

1 二类医疗器械临床试验存在的主要问题

1.1 临床试验机构方面

1.1.1 临床试验机构

《医疗器械临床试验质量管理规范》（局令第5号）对医疗机构有相关要求[1]。检查发现医疗机构存在问题：①所选机构不符合要求，非药物临床机构；②相对药物临床试验，医疗机构对医疗器械临床试验接触相对较少，对相应的医疗器械法律法规的研究不够透彻，导致出现不同医疗机构相关人员或者同一医疗机构不同人员对于同一条法规的理解不统一、对同一问题的看法不一致的现象；③多数医疗机构对临床试验的意义缺乏科学认知、不够重视，对临床试验所涉及的各部门无明确分工职责，未建立完善的质量管理制度和标准操作规程；④临床试验机构不具备临床试验所需的仪器设备。

1.1.2 临床试验人员

检查发现临床试验人员存在如下不足：①临床试验人员“兼职”临床试验，用于临床试验的时间有限、对该项目临床试验不够熟悉，例如对方案内容不清楚，对自己在该临床试验项目中的具体职责不清楚，对于试验用医疗器械的特性不清楚等；②责任感不够，例如临床试验项目研究团队中存在一人多职、研究者交给一个下级医生或研究生做临床试验、个别研究者只负责签字等现象，导致了管理混乱，使得医疗器械临床试验很难达到科学化、统一化的运行，又使试验结果的科学性、可靠性受到影响；③执行力不强，例如临床试验人员不能严格按照方案要求收集并保存样本；④有的研究者不能正确的执行知情同意，未严格按照临床试验质量管理规范（Good ClinicalPractice, GCP）规定跟受试者详细介绍该临床试验并且给受试者足够的时间思考，出现有知情同意书填写不完整或者不规范的现象，或者有些受试者虽然签署了知情同意书，但也违背了伦理的要求；⑤不能正确的管理不良事件，研究者缺乏对不良事件、严重不良事件概念的认识以及对上报程序的了解，导致在临床试验过程中出现多报、不报、漏报或者记录不规范现象，不能够真实体现不良事件的发生率及完成安全性指标方面的评价。

1.2 伦理委员会方面

检查发现伦理委员会存在相关人员对本身的职责不清楚、无标准化操作规程、对临床试验项目未严格把关等问题。具体表现在如下几方面: ①参与伦理委员会表决的人数与人员构成不符合要求；②伦理审查的内容不全面；③伦理审查记录不规范、不完整；④伦理委员会保存的文件不全面；⑤伦理理委员会未对临床试验进行跟踪监督，不能发现受试者权益得不到保障的情形，如未记录临床试验过程中不遵循研究方案、不正确的执行知情同意的情况；未发现方案、病例报告表（Case Report Form, CRF）、知情同意书（Informed Consent Form, ICF）执行版本与伦理审查通过版本不一致或本身设计不合理；没有对不良事件和严重不良事件的记录等。

1.3 申办方方面

1.3.1 申办方

检查发现申办者所存在的问题： ①有的申办方自身在整个临床试验中的角色定位不够明确，超越本身职责，承担研究者的部分工作。如为了让产品能尽快地通过临床试验，有些申办方会帮助研究者收集临床实验用样本，招募受试者，填写CRF、统计分析等。②有的申办方认为自己只需要提供与之相关的文件材料和医疗设备就可以了。因此，在临床试验方案的设计上以及在临床试验的实施过程中缺乏主动性，没有尽到应尽的责任和义务。例如，与CRO公司签订委托合同后，未做与临床试验相关的任何工作；没有委派监察员或者派出的监察员不能对整个临床试验进行有效监查。③大部分的申办方未制定全面的标准操作规程。④未对临床试验研究者进行全面有效的培训。

1.3.2 监查员

检查发现，申办方派出的监查员存在如下问题：①监查员无相关知识背景、不专业，对自己的工作职责不清楚；②只关心试验的进度而不关心质量，不能系统的制定试验前、中、后期监查计划，导致监查内容不全面，如只对临床试验进行中的试验部分环节进行监查；③不能及时地发现问题、不能与研究人员进行有效沟通解决问题；④监查所做记录报告不规范，如未体现监查内容 、监查记录的日期与实际发生情况不符、无研究者签字确认等。

1.4 临床试验重要环节管理方面

1.4.1 试验用医疗器械、体外诊断试剂管理

检查发现很大一部分临床试验项目的临床用医疗器械及体外诊断试剂的管理存在问题。温度、运输、接收、处理、储存、分发、回收和销毁等环节的记录缺少或者记录不规范。具体表现为：① 无运输记录和温度记录，如试验期间有多次试剂运输至研究中心，室外温度超过试剂保存条件，但未见试剂运输过程的任何记录；② 记录不完整、仅有部分记录，导致无法追溯；③ 接收或回收记录等只含数量和产品名称，无其他相关记录；④ 接收和回收记录在同一张表上，只有一个签字时间； ⑤ 记录单位不规范或者不统一，导致无法追溯。

1.4.2 试验用样本的管理

检查发现临床试验用样本来源、保存、使用、留存、销毁等环节的原始记录不完整、不可溯源等问题。具体表现为：① 样本来源于其他医院，无任何经许可的文件记录及样本借调、运输、交接记录等；② 对样本记录与病例记录的理解混淆，导致无任何样本的相关记录；③ 无血样的离心分装记录，冰箱保存记录不完整，无转移记录；④ 收集的血液样本类型未明确(血清、血浆、全血)；⑤ 试验用样本重复使用，如有11例试验样本（无样本号记录）为使用同一患者（同一病历号）采集的样本。

1.4.3 临床试验数据管理

临床数据质量标准：数据具有可溯源性、 数据的真实性和准确性、数据的完整性、数据的逻辑合理性、数据的时效性[2-4]。

检查发现临床试验数据管理方面存在问题：①原始试验例数与试验报告中不一致； ②病例报告表设计过于简单、填写不规范、无法在原始病历中溯源；③病例报告表或者其他记录表中有修改，但无研究者签名及修改时间；④病例信息不可溯源，如数据表中仅有样本号，缺少病历筛选入选记录或受试者鉴认文件等具有关联性的文件，无法溯源该病例信息是否真实存在；⑤研究数据不全导致数据不可溯源，如试验中生成的检测报告未保存或者仪器上的试验数据丢失等；⑥仪器数据库或原始打印报告无定标、质控的结果；⑦系统时间修改、系统数据修改；⑧重复进样选择数据、复测遮盖数据等。

1.4.4 其他突出问题

文件管理不符合药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）规定，资料丢失等情况；未严格遵循试验方案。

2 对策

2.1 建议国家不断建立、完善医疗器械相关法律法规

医疗器械临床试验质量的监督管理从以前按照GCP的原则进行，到目前按照已颁布的医疗器械相关的个性化法律法规实施和进行。例如国家食品药品监督管理总局组织制定了《医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录》等六个文件与《医疗器械临床试验质量管理规范》25号令同步实施。25号令较5号令，增加了临床试验前准备、伦理委员会的职责、记录、试验用医疗器械的管理、基本文件管理等内容；其他相同章节也较5号令进行了细化和完善，例如在申办者职责部分对监查员的专业背景职责进行了细化等。另外对国家总局在医疗器械临床试验机构及体外诊断试剂的临床试验管理规范方面的法律法规也在逐步完善。由此可见，国家对医疗器械临床试验给予了极大的重视，法律法规正逐步完善形成体系，为医疗器械临床试验过程的质量保证和控制提供了重要的依据。

2.2 建议各方制定科学完善的医疗器械临床试验管理制度和标准操作规程

制定科学完善的医疗器械临床试验管理制度和标准操作规程，是保证试验用医疗器械规范管理的必要前提。同时临床试验信息化建设能够极大地提高临床试验的效率，实现临床试验和医疗器械管理的全过程规范化、标准化、可溯源化[5-6]。

因此机构、伦理办公室、申办方都应该完善质控制度并建立相关标准操作规范（SOP），以确保制度的执行性。

2.3 建议加强各方人员培训

在医疗器械临床试验的过程中，参与者包括申办者、研究者、药物临床试验机构、伦理委员会以及食药监督管理部门。为了提高药物临床试验的质量管理工作，要加强对各参与方的相关法律法规、管理制度和标准操作规程等培训，建议培训考核合格后上岗，确保各方人员清楚自己的工作职责和内容，同时确保在职人员有足够的能力和时间完成自己的工作。例如为避免因研究者不熟悉GCP而使受试者受到伤害，所有的临床试验人员在参加临床试验前，确保已经对GCP、试验方案、医疗器械相关性能等的培训考核合格，从而避免空有一张GCP证书，却对GCP规则和方案一无所知。

2.4 建议重视临床监查员（CRA）的监查工作和临床研究协调员（CRC）的应用

2.4.1 加强CRA的应用

在临床试验过程中监查工作是保证整个临床试验过程规范数据结论真实可靠的重要因素之一。建议申办方根据临床试验的复杂程度和参与试验的临床试验机构数目决定监查员人数以及监查的次数，选择符合要求的监查员履行监查职责。监查员要严格遵循由申办者制定的试验用医疗器械临床试验监查标准操作规程，督促临床试验按照方案实施。从医疗器械临床试验前、临床试验进行中、临床试验结束后3个阶段全面的对医疗器械临床试验的进行监查工作。

2.4.2 加强CRC的应用，提高工作效率

临床研究协调员是指经主要研究者授权并通过相关培训后，在临床试验中协助研究者进行非医学性判断的事务性工作人员，在某种程度上可以独立参与到临床试验的协调管理和组织执行中[7]。临床协调员为临床科研的组成部分，其工作行径对临床科研进程的顺利与否至关重要[8]。因此为提高工作效率，保证临床试验的质量，同时减轻研究者的压力，建议承担临床试验单位组建一批相对稳定的CRC队伍，建立完善的CRC培训与考核机制，使CRC专业化、长期化，或者借用机构管理组织（SMO）的CRC参与临床试验，以更好保证临床试验质量。

[1] 国家食品药品监督管理局. 医疗器械临床试验规定 （局令第5号）[EB/OL]. 2004-01-17. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24475.html.

[2] 何丽云, 刘保延, 梁志伟, 等. 临床研究中数据管理及其质量评价[J]. 中国新药与临床杂志, 2005, 24(11): 916-919.

[3] ICH 6.Good clinical practice [EB/OL].1997-04-06 [2014-03-20].http //www.druggcp.net/regulation/detail.

[4] 李文霞, 孔德宝, 毛宗福. 临床试验数据管理概述[J]. 中国新药与临床杂志, 2014, 33(4): 256-259.

[5] 朱丹丹, 张淼, 王学军. 医疗器械临床试验全周期质量控制探讨[J]. 医疗卫生装备, 2016, 37(10): 114-116.

[6] 毕惠嫦, 田少雷, 陈孝, 等. 探讨药物临床试验标准操作规程的制订和管理[J]. 中国临床药理学杂志, 2004, 20(6): 462-464．

[7] 刘萍, 孙婷婷. 临床研究护士的发展现状与管理[J]. 中国人才卫生, 2014(4): 74-75.

[8] 金艳, 张清媛, 张国莉, 等. 临床研究护士现状与职责探讨[J]. 中国新药杂志, 2014, 23(13): 1553-1556.

Discussion on the Existing Problems and Countermeasures of Medical Devices (II) Clinical Trial

【Writers】ZHANG Yunjuan, CHEN Hongzhong, CUI Tao
Evaluation and Certi fi cation Center, Shandong Food and Drug Administration, Jinan, 250000

To provide reference for further improve the level of medical devices clinical trial, to ensure the medical devices quality combing with the problems found in the medical devices clinical trial in Shandong province, the problems and countermeasures of medical devices (II) clinical trial were explored. Four countermeasures were put forward to solve the problems of medical devices (II) clinical trial from different angles including sponsors, clinical trials institutions and the important part of clinical trials: raising the threshold of entry, consummating relevant laws and regulations,establishing quality management system, strengthening personnel training, attaching great importance to CRA and CRC.

medical devices, clinical trials, problems and countermeasures，good clinical practice

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.05.016

1671-7104(2017)05-0371-03

2017-02-28

张云娟，E-mail: zhangyunjuan@sina.com