精准医学：对伦理和管理的挑战

邱仁宗,翟晓梅

(中国医学科学院/北京协和医学院生命伦理学研究中心，北京 100732，renzong@gmail.com.com)

精准医学：对伦理和管理的挑战

邱仁宗,翟晓梅

(中国医学科学院/北京协和医学院生命伦理学研究中心，北京 100732，renzong@gmail.com.com)

首先概述了精准医学的概念和意义以及美国和中国的精准医学研究计划，然后讨论了精准医学提出的伦理和管理方面的挑战。这些挑战主要表现在精准医学研究计划的成本-效果比评价，精准医学研究中有利的风险-受益比，研究参与者有效的知情同意，如何保证对精确化预防、诊断和治疗方法研究方案独立的伦理审查，对个人数据的隐私保护和数据共享以及研究成果的公平可及等方面。

精准医学；基因组测序；药物基因组学；基因编辑；风险-受益比；成本-效果比；知情同意；伦理审查；隐私；数据共享；公平可及

1 精准医学的概念

最早提出“精准医学”(Precision Medicine)术语的应该是在美国医学研究院完成的一份研究报告(该报告得到美国科学院和国立卫生研究院的资助，合同/资助项目号码为No. N01-0D-4-2139)中。2011年11月2日美国国家研究理事会发布了经其理事会批准的这份题为《朝向精准医学：建立生物医学研究的知识网络和新的疾病分类学》(Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease)的研究报告[1]，该报告提出这样的理论：通过在个体的分子和细胞水平上，而不是在症状水平上，来理解个体内发生的疾病、疾病倾向性和致病过程，能够为个体定做适合于个体的预防、诊断和治疗方法，该报告建议建立疾病的知识网络，从而发展更为精准的、分子水平的疾病分类学；建立新的数据网络，将疾病分子结构水平上的研究与个体病人的临床数据整合起来，以促进全球的公共卫生和医疗配送。这份报告及其中建议的作者是以加州大学旧金山分校校长Susan Desmond-Hellmann和 Howard Hughes 医学研究所研究员、Sloan-Kettering癌症研究中心项目主任Charles Sawyers为首的委员会。Desmond-Hellmann在国家研究理事会的新闻发布会上说，目前在研究方面成果丰硕的科学进展与将这些信息整合入临床方面却是脱节的。生物医学研究信息到达医生和病人那里往往要好几年之久，同时高额的医疗支出却用于仅对特殊群体有效地治疗。此外，研究人员并未从临床全面及时地获得信息。总而言之，精准地理解、诊断和治疗疾病以及更好地做出医疗决定的机会丧失了。报告建议下一步应对发展这种知识网络的可能性进行先导性研究[2-3]。这份研究报告是美国精准医学计划的基础。

精准医学也许可以定义为：通过基因组、环境和生活方式在个体健康和疾病中作用及其相互作用的理解，为个体研发适合于个体的预防、诊断和治疗方法。提出精准医学是因为目前的医学是不精准的。目前，大多数医疗是为“平均病人”设计的，比如给所有人缝制均码的衣服。例如在现今的临床试验中，如果一个新药在随机对照试验中产生的阳性结果(即对参与试验的健康人或病人是安全和有效的)在统计学上是显著的，这就说明这个结果打破了均势，新药通过了临床试验的检验，被证明是安全和有效的。然而统计上的显著并不是对参加试验组的病人百分之百有效。例如在一项或若干项临床试验中，该新药对80%参加试验组的病人有效，而原有药物或安慰剂仅对20%参加对照组的病人有效，那么这在统计学上有显著的差异，这就可证明该新药是安全和有效的。可是，当这个新药经药监局批准用于临床上，医生遇到一个具有医学适应证的病人，他不知道这位病人是属于对新药敏感的80%的群体内，还是对新药不敏感、无反应，甚至有副作用的20%群体内。这种不精确治疗的结果是，对有些病人可能非常成功，而对其他病人则不是。这样，许多人的疾病得不到有效的治疗和预防，浪费了大量资源。据美国统计，常见疾病处方药的疗效率为50%～60%，癌症仅为20%；不良反应造成每年77万例的损伤或死亡，可使一个医院就浪费掉了价值560万美元的医疗资源[4]。

实行精准医学就是要改变这种情况，要闯出一条疾病预防和治疗的新路子，这就是要考虑到个体在基因、环境和生活方式方面的差异，使医生能够更好地理解作为病人健康、疾病或其他状态的复杂机制，并更好地预测哪些治疗最为有效。例如目前对于有些癌症病人，要进行分子检测，减少了药物不良作用，改善了病人的存活率[5-7]。

精准医学与以前提出的个性化医学(personalized medicine)在概念上有何异同？二者之间实际上是重叠的。美国国家研究理事会在解释精准医学与类似的个性化医学术语的区别时指出，精准医学是指医学治疗切合每一个病人的个体特征。它并不是按照这字面的意思理解，为某一病人制造独一无二的药物或医疗设置，而是能够将病人分为一些亚人群，他们在对某一特定疾病的易感性上，在他们可能发展的疾病的生物学和/或预后上，或他们对某一具体的治疗的反应有所不同。因此，可以将预防或治疗的干预集中于将受益的那部分人，而对不能受益的那部分人就节约他们的费用，避免他们去承受副作用。“个性化医学”也传达这类意义，但这一术语有时被误解为给每一个病人设计一种独一无二的疗法[6-8]。由于“个性化”有可能被误解为治疗和预防的研发仅仅为每一个个人，而精准医学的焦点是在于根据基因、环境和生活方式的因素来看，哪些治疗方法将对哪类病人确实有效。因此现在选用精准医学这个术语，但在文献上仍有人将精准医学与个性化医学作为同义词互用[9]。

2 精准医学的基础

精准医学何以现在成为可能？这是由于人类基因组计划完成后，在各方面取得了可观的进展。首先是由于基因组测序以及DNA、RNA和蛋白质分析技术的进展。基因组测序技术的不断进展，伴随着费用的大幅度下降以及可同时检测多个基因变异，往往其费用与做一次基因检测一样。现在全外显子测序(为蛋白质编码的人类基因活性成分的测序)和全基因组测序均已可行。在美国营利的私人机构也提供基因组测序服务，以迅速降低的价格向研究人员和临床医生提供全基因组测序，2011年提供全肿瘤基因组测序约为3万美元，到了2014年由于使用了新的测序技术，全基因组测序价格降到1000美元。然而，这个价格不包括生物信息学分析更高的费用。计算和分析算法的进一步改进，价格的降低仍然有空间。在此阶段，我们应及时思考我们能如何利用测序精确性和有效性的增加和费用降低带来的收益，以有益于整个社会。加拿大生命伦理学家Tim Caulfield及其同事[10]指出，费用迅速降低的全基因组测序是一个有希望的研究工具，但其临床效用尚未得到证明，除了少数非常特殊的情况以外。从板凳到床边是一段我们应该非常小心地经历的旅程。采用这种有力的新技术的规模和步伐应该由临床需要、临床证据以及将病人置于医疗卫生政策中心的承诺来驱动。也就是说，我们不应该被每一次技术发展不可避免伴随的大肆宣传所绑架，例如几年前在我国像流行病一度盛行的“干细胞治疗”乱象那样被贪婪的营利赚钱驱动，而是应该采取深思熟虑的路径，要求必须获得清晰的安全和有效的证据，首先要集中病人的需要和利益[11]。

其次，药物基因组学的进展。药物基因组学的目的是将靶向治疗与治疗前的诊断检查结合起来，来鉴定一个人是否携带某一基因或其他生物标记物与其对特定的治疗增加的敏感性或抵抗性。其出发点是增进我们对在某一人群内基因变异如何影响对特定药物反应的理解。在分子病理学和靶向癌症治疗领域进展最快。美国国立卫生研究院院长Francis Collin和国立癌症研究所所长Harold Varmus[8]指出，癌症有其自己的异质基因组，这开辟了一条研发更多靶向治疗的途径。但同时这也说明研发这些定制的治疗的经济费用很可能是巨大的，要求考虑其满足更广泛的医疗卫生需要方面的价值。虽然将药物基因组学研究转化到临床很缓慢，但将诊断与治疗结合起来的干预对肿瘤病人受益匪浅。最明显的例子是对乳腺癌病人HER2受体的诊断测试。一旦诊断为阳性，治疗干预就要用曲妥单抗(trastuzumab)这种抗癌药物。对其他类型癌症配以分子测试的靶向治疗有恶性黑色素瘤、结肠直肠癌以及若干亚型的白血病和淋巴瘤。尽管如此，Collins 和 Varmus承认，需要分析更多的癌症基因组，设计更多的临床实验和临床前测试，以加速采用精准治疗[8]794。在癌症细胞中出现抗药性也许要求对一些肿瘤进行重新测序，这些复杂情况使得精准医学需要克服很多挑战才能实现[12]。美国FDA认为，对于精准医学首先要克服的困难是，分析和临床的效度(validity)以及临床的效用必须得到证明，也有因这些技术进展而要求在许多研究中心和科系进行史无前例的合作而提出的政策和管理方面挑战[11]。

再次，精准基因编辑研究的进展。与上述的进展同时，成功操纵基因精确性大为改进，尤其是通过使用CRISPR-Cas技术。目前已经显示，它在治疗癌症及一系列与遗传有关疾病有潜在的临床用途。CRISPR-Cas具有精准性的优点，但仍有脱靶效应，或激活某些基因触发癌症的形成。基因编辑技术的进展引起了有关人类胚胎操纵以及生殖系基因治疗的科学、伦理学和哲学的争论[13]。

最后，生物样本库的建立和数据分享。在许多国家目前已经建立了因疾病和人群而异的生物样本数据库，将收集到的组织、基因组数据和临床信息提供给研究人员，得到公共、慈善和商业机构的资助。这种高通量的测序数据和电子健康记录相结合能创造更好地理解基因在决定疾病和健康结局中作用的机会，也为深入研究重大疾病，如癌症、心血管疾病、精神健康障碍以及糖尿病提供必不可少的资源和服务。虽然自从25年前启动人类基因组计划以来，已经获得重要的进展，但对基因和环境对人类健康和福祉相互作用的多面性质的含义仍有许多不了解，对许多基因变异在人类健康和疾病中的作用仍没有清楚的了解。人们现在越来越认识到数据分享在增加我们对人类基因组的总体理解以及促进从研究的早期和晚期转化为临床实践的重要价值。 然而，数据分享对于涉及跨国和跨文化的众多参与者的大规模研究方案是一件非常复杂的工作。

在发展精准医学研究中，在研究机构与临床单位之间，病人、研究参与者与消费者之间，公立与私立研究单位之间，以及诊断部门与治疗部门之间传统边界将会消失，这提出了研究如何合适监管的问题。病人、研究参与者和消费者也越来越被期望积极参与精准医学，而不是被动的受试者或其受益的接受者。精准医学使人们也越来越关切与其相关的伦理、法律和社会含义(ELSI)，基因型与表型、既往病史、生活方式与其他个人信息的链接令人特别关切知情同意、隐私和保密等特殊问题，以及有关治疗产品的精确性、安全性和临床有效性的实际问题。随着精准医学的进展，以及可得信息量的扩增，链接的规模，以及许多治疗方法正待检验，ELSI将越来越受到关切[5，9，11]。

3 精准医学研究计划

美国精准医学研究计划的使命是，通过创新研究、研发技术和制订合适的政策使得病人、研究者和医务人员及其机构一起合作研发个体化的医疗，使医学进入一个新的时代。目标是，为癌症提供更多、更好的治疗；建立以自愿为基础的全国性的研究队列，由参与者提供各种各样的数据，包括本人医疗记录、基因档案、代谢物(化学结构)、体内体外微生物、环境和生活方式数据、病人生成的信息以及个人设备和传感器数据；切实保护隐私；妥善处理各方关系。美国的精准医学计划单单在2016年向国立卫生研究院、食品药品管理局和国家健康信息技术协调办公室投入2.15亿美元，其中1.3亿美元给国立卫生研究院建立百万余人的全国自愿研究队列(队列研究是在大量人群中进行的前瞻性研究，以研究疾病的原因、确定风险因素与健康结局的联系)，以推动对健康和疾病的理解，并为通过共享数据进行研究的新方法建立基础；0.7亿美元给国立卫生研究院加强鉴定癌症基因组驱动突变的研究，并运用此知识研发更为有效的癌症治疗方法；0.1亿美元给FDA建立优质专业数据库以支持精准医学创新和保护公共卫生所需的管理结构；500万美元给国家健康信息技术协调办公室研发保护隐私和跨系统安全交换数据的共同标准[9，11，14]。

我国拟在2017年启动的精确医学计划包含有：以我国常见高发、危害重大的疾病及若干流行率相对较高的罕见病为切入点，构建百万级自然人群国家大型健康队列和重大疾病专病队列，建立多层次精准医学知识库体系和生物医学大数据共享平台，突破新一代生命组学大数据分析和临床应用技术，建立大规模疾病预警、诊断、治疗与疗效评价的生物标志物、靶标、制剂的实验和分析技术体系，形成重大疾病的精准预防诊治方案和临床决策系统，为显著提升人口健康水平、减少无效和过度医疗、避免有害医疗、遏制医疗费用支出快速增长提供科技支撑。任务包括：生命组学技术研发；大规模人群队列研究；精准医学大数据的资源整合、存储、利用与共享平台建设；疾病预防诊治方案的精准化研究；以及精准医学集成应用示范体系建设[15]。

精准医学的特点是：其一，不同于通常的临床试验，它涵盖了从基础研究、临床前研究、临床研究和临床应用的整个转化医学过程即从板凳(bench)到床边(bedside)的研究；其二，建立涉及百万个体的基因、临床、环境、生活方式的数据库，要整合多系统、多单位、多地区的精准医学数据库和其他生物数据库，要利用巨量甚至海量的数据来研发精准化的研究和预防、诊断和治疗；其三，涉及比通常的临床试验更多的利益攸关者，如病人、受检者、样本和数据提供者、受试者、医务人员、研究人员、医学研究中心、基金会、生命伦理学家、法学家、社会学家、直接提供检测的民营机构、投资或参与精准医学研究和应用的民营机构、制造精准药物和其他相关产品的企业、卫生和研究行政人员等，如何鼓励他们积极参与，协调他们之间的关系十分重要。精准医学在伦理和管理方面提出了既与其他医学研究共同的，又有其特殊性的挑战。下面着重探讨若干人文的关注，我们关切的是所有参与精准医学的健康人或病人，包括受检者、受试者和样本数据提供者或捐赠者，都能有可接受的风险-受益比，使他们可能受到的风险最小化，受益最大化；他们在参与研究和接受治疗的过程中都能得到应有的尊重，他们的参加得到他们有效的知情同意，他们的个人信息和隐私得到切实的保护；受益和负担在他们之中公平分配；研究的成果能够惠及人民大众，包括健康状况需要而处于脆弱地位的人，而不仅仅是少数处于特权或优越地位的人得益。我们关切的问题有：精准医学研究总体的成本-效果比能否接受，精准医学研究计划中各类研究的风险-受益比是否可以接受，如何确保有效的知情同意，如何确保独立的伦理审查，如何既能确保保护隐私又能实现数据共享，如果确保精准医学研究成果的公平可及等问题，我们在下面分别加以讨论。

4 精准医学研究计划的成本-效果比评价

对于一个政府如何更好地分配和利用公共资源，这既是一个经济学问题，也是一个伦理学问题。如果没有一个标准来判定一项建议的政策或公共投资是否产生社会效用，那么政府的决策者就难以确定公共资源配置的优先次序。在确定公共资源配置的优先次序方面，首先出现的是成本效益分析法。例如修建一座水坝。成本效益法要求以货币为单位计算成本和效益，对成本-效益比是否有利做出判定。但这种方法用于预防和控制疾病可能导致采取糟糕的政策。因为这方面的公共政策应该追求公共卫生目标，如挽救生命、预防疾病和失能，而不是体现在成本效益分析内的纯粹与效率有关的目的。于是一些卫生政策专家提出成本效果分析法(cost-effectiveness analysis, CEA)，集中于评价与健康有关的结局及其与成本的比[16]。其中所谓的效果包括：在公共资源投入后挽救的生命数目、挽救的生命年、无疾病存活的时限(如癌症治疗后)、死亡率减少数或急性病周期减少数。一旦相关健康结局得到了鉴定，CEA的目的是确定一项健康干预的集合成本与其产生的健康结局的改变的比值，从而可给决策者在必须决定如何利用有限资源于使健康受益最大化时提供建议。由于资源配置既要考虑效用又要考虑公正，因此对于这一效果应该包括什么有不同意见，从增加按失能调整的生命年(disability-adjusted life years, DALYs)到按质量调整的生命年(quality-adjusted life years, QALYs)不等。但较多的卫生伦理学家、生命伦理学家和决策者认为QALYs比较合适，尽管仍有不能完全避免不公平的缺点[17]。那么我们现在拿数亿元纳税人的钱投给精准医学，是否真能达到精准化预防、诊断和治疗的目的，达到减轻更多的社会疾病负担的效果？会不会产生大数据中“拿模式当实际”的问题？基因和环境、生活方式在疾病中的相对作用如何恰当地把握？成本-效果(延长健康的生命年)比究竟会如何？会不会造成过度医疗或医学化？我们至今基本医疗的实际覆盖面仍不理想，初级医疗投入严重不足，对精确医学的投入与对初级医疗的投入二者之间哪一个能有更佳的受益-效果比？这些都是需要我们关切的问题。美国和中国似乎都没有采用成本效果分析法或其他方法对此巨额公共资金投入和产出比进行事先的评估。我们需要对此巨额资源的配置进行经济学和伦理学两方面的评估，对精准医学做出积极而审慎的决策。

5 精准医学研究中有利的风险-受益比

精准医学研究计划是包含多项研究项目的复合性研究，可能会包括如下几个部分：作为基础研究和临床研究一部分的全基因组测序和药理基因组学检测研究；百万人计的队列研究；开发精准化预防、诊断和治疗方法的研究，相应的研究参与者将是：①接受基因测序和药理基因组学检测者(简称受检者)，②参加队列研究的样本数据捐赠者(他们已被确认为研究参与者或受试者)，③参加新研发的精确化预防、诊断、治疗方法临床试验或研究的健康人或病人(这是典型的研究参与者或受试者)。

对于这三类人在参与研究过程中会遇到什么风险，有什么受益，风险-受益比是否可接受，需要进行认真的评价。风险是可能的伤害，伤害包括身体、精神(如焦虑)、社会(如歧视)和经济(如被迫借债)，受益包括对个体的受益和对社会的受益，个体受益是指因参与研究而受较好医疗待遇(如体检)、如为病人而受试药物安全有效者则因参加试验组而受益、因参加试验为社会作贡献而心理满足；社会受益是指研发药物安全有效使广大病人受益以及减轻社会疾病负担等。在做风险-受益比的评价时，应首先鉴定风险，估计风险的严重性、程度和发生概率，有无使风险最小化的方法，然后看与个体受益相比是否可以接受。如果给个体带来的风险属于最低程度，即不大于日常生活或体检中可能遇到的风险，那么其风险-受益比就是可接受的；但如果风险略超出最低程度，而其给社会带来较大的受益，那么需要认真加以权衡，也可以作为有利的风险-受益比接受。但如果有严重而不可逆的风险，则即使社会受益再大，也属于不可接受的风险-受益比。

对于精确医学不同类型的参与者，那么对于队列研究的参与者来说，因队列研究不是干预性研究，仅提供自己的生物样本、数据和相关信息，可能受到的风险和受益都比较小，仅有最低程度风险，而主要可能是信息风险(例如基因有缺陷的信息传播出去，可能受到歧视)，本人可能不受益，而是为社会作贡献，也就是对本人是低风险、低受益，但对社会受益大。对于接受基因组测序或药物基因组检测的受检者来说，他们可能受益，或因为受检者了解了自己的基因组状况，正常者可感到放心，异常者可早日采取措施，防止疾病发生(如受测妇女发现有致乳腺癌和卵巢癌突变基因，可早日采取措施摘除这些器官，也可定期监测，密切注意病情进展)，受测本身风险并不大，因为主要也是信息风险及其带来的其他风险，如保险公司对受保人可能有歧视措施。而对于参加新研发的精确化预防、诊断、治疗方法临床试验或研究的健康人或病人则可能的风险和受益都比较大，研究人员需要更严格地鉴定风险、评价风险-受益比，以及将参与者可能受到的风险最小化和受益最大化[4，9，11]。

6 确保精确医学研究参与者有效的知情同意

有效的知情同意和独立的伦理审查是维护研究参与者权益的两根支柱。有效的知情同意要求是，向病人、受检者、样本捐赠者(下面统称为“参与者”)提供全面、准确和为他们做决定所必需的信息，帮助他们真正理解所提供的信息，以及他们在做出同意的决定时是完全自愿的、自由的，而没有强迫和不正当的引诱。在精确医学的情境下，在征询参与者知情同意过程中可能发生如下问题：其一，有关基因组及其与环境、生活方式在疾病中的相对作用的知识是比较复杂的，使他们知情并理解这方面的信息可能会存在困难，也许一般的医生也缺乏这方面的知识。除了在现场加强帮助他们理解所提供的有关精确医学的信息外，也许需要在全体医务人员以及国民教育加强基因组知识的教育和培训。其二，在知情同意过程中如何考虑和尊重参与者的价值观，例如有些人即使理解有关精确医学的信息，也宁愿接受目前这种类似试错法的治疗，而不愿意参加精准医疗计划，因为他担心有关他基因组和生活方式的信息被泄露、被他人获取，或其根本不愿意知道他的基因组结构如何、对哪些疾病有易感性等(他们有不知晓的权利)。我们应该如何对待他们？其三，参加精准医学研究计划时可能必须提供有关家庭成员的信息，而家庭成员尚不知情或干脆反对，这种情况应该如何处理？已经有这样的例子，女儿参加了个性化医疗计划，她提供了有关她父亲的信息，而父亲反对，于是引起纠纷[4]。也许可以建议精准医学研究计划中涉及基因组部分，参与者的参加应该得到其家庭成员的认可或批准。其四，在商业介入的情境下可能发生这样的情况，例如保险公司将基因组测序列入保险内容，名为提供免费测序，实为了解受保人是否患有遗传病、携带有缺陷基因、对何种疾病具有易感性等，更不要说有些追求利润的民营机构用欺骗办法诱使顾客做基因组测序，或提供虚假检测结果推销其产品等[9]。

知情同意的要求并没有金标准。知情同意是一个过程，个人通过这个过程在了解对其医疗干预或参与研究所有相关方面之后，自愿表达其同意参加的意愿。知情同意有多种形式：①经典的同意，即本节开始时所谈的有效同意的三个条件。那么，如果按此标准，在收集样本和数据的情境下也要求从最初收集时获得提供者的知情同意，到以后每次涉及新的使用的研究中也要求获得知情同意。但在收集样本时不可能预测到对捐赠的样本未来可能的使用，而反复要求参与者表示同意对研究者和参与者都难以承受。这种经典的知情同意形式被称为opt-in(知情后选择参加)，其默认(default)的是参与者不同意。②层列式同意，是提供参与者关于他们样本未来使用的许多选项以帮助参与者清楚理解他们被要求做出的决定的性质。如列出：仅仅允许在当前的研究中使用样本；仅仅允许在当前的研究中使用样本，但是允许为寻求未来研究的同意而进行联系；允许确定的而不允许不确定的未来研究；未来的研究仅限于某种类型的研究(如与特定的疾病相关或者由某类研究者开展的)；允许样本的商业使用等。层列式同意的优点提供参与者诸多选项供他们选择，但其缺点与经典式同意相同，对于生物样本数据库的研究实际上不可行。③广同意(或总同意)，一般都与opt-in(知情后可选择不参加)结合在一起，是指在参与者(特指样本捐赠者或数据提供者)在提供样本或数据时有一次做出是否参与研究的选择以及拥有自由退出的权利，一旦选择参加，就默认为同意以后双方协议(如用于生物医学研究)的所有研究，除非参与者自己主动要求退出。所以，opt-out 就是在参与者目标人群确定后，默认或推定他们都会同意参加所有未来的研究[18]。④一揽子同意，与广同意不同，前者限于一定目的，如限于用于研究疾病的预防和治疗，不能用来研究人与动物遗传物质混合，后者则无此限制。⑤推定同意，与广同意不同，一般意义上的推定同意不与opt-out相结合，即不给予参与者一次自主选择的机会以及可以随时退出的权利。⑥同意的豁免。结合opt-out的广同意(以下面称“广同意”)可简化知情同意程序，又满足伦理要求，适合于例如有百万人参与的队列研究。这里的伦理问题是，广同意是否是知情同意的一种形式？其实这种知情同意形式发生在每天日常的医疗实践之中。我们去医院就诊，医生给我们检查、开药，都是在我们同意下进行的，尽管我们没有签署知情同意书。难道因此说这样做是违反知情同意吗？虽然“选择不参加”进路在一定程度上简化了知情同意程序，但满足了知情同意原则的基本要求。

对于参与精准化预防、治疗和研究的受试者和病人，我们认为必须遵守经典的知情同意程序，其过程包括信息的提供、信息的理解以及自由的同意，并以获得参与者在同意书的签字为终点。基因组测序和药理基因组学检测也均应该遵守经典的知情同意的程序，因为以基因组测序为例，测序之后要提供遗传咨询，如果结果是阳性，那么第一个问题是：有没有干预措施，干预措施的安全性和有效性如何，以及如何获得干预措施？或在未来实际患病、发病的概率究竟有多大？因此，提供医疗用基因组测序的人员必须向受检者提供咨询，解释测序或检测数据的临床意义，因此他们必须具备医学和遗传学的知识和临床技能。如果一个提供以医疗为目的的基因测序的生物技术公司，缺乏遗传学和临床医学人员，就无法提供遗传咨询，因此这些公司不具有提供医疗性基因组测序的资质。如果要提供遗传咨询，那么接下来的问题是，遗传咨询中遗传学家和医生等专业人员提供的意见是指令性的，还是非指令性的，即由专业人员为受检者或病人做出决定，还是这些咨询意见仅为受检者或病人做出决定提供参考？医疗目的的基因组测序实施后的第二个问题是，基因组测序的结果不管是阳性还是阴性，提供测序的人员有义务向受检者告知检测结果，但在一些特殊情况下提供测序的人员会处于两难之中。如本来旨在查看受检者是否存在引起遗传病或疾病易感性的测序，偶然或意外发现亲子不匹配或其中有人拥有XXY染色体[19]，那么是否应该告知受检者？对于参加队列研究的生物样本、数据或其他信息的捐赠者或提供者，根据已往建立生物样本数据库(biobanks)的经验，不宜采取经典的知情同意程序，而应该在广泛的宣传教育基础上采取广同意加opt-out的进路。这一进路将在符合知情同意原则的条件下简化研究过程，有利于百万人之数的研究队列数据库的建立。美国国立卫生院生命伦理部的David Wendler博士通过30项对病人、研究参与者、家庭成员、宗教领导者和公众观点评价的研究，提供了关于33000多人的观点的数据。大多数人对一次性的广同意的认可都是一致的。这些数据在许多不同的群体中，包括宗教领导人、过去和当前研究的参与者以及一般民众也是一致的：大部分答卷者想知道他们的样本是否被用于研究目的，愿意捐献样本，偏好一次性的广同意[4，9，11，20]。

7 确保对精确化预防、诊断和治疗方法研究方案独立的伦理审查

精准医学的研究计划至少有以下两点与寻常的临床试验不同：其一，这一空前宏伟的研究计划将包括许多的研究和医疗单位、科研和医疗部门，以及广阔的地区，以我国建立百万人的研究队列为例，将涵盖华东、华南、西南、西北、东北等地区；其二，精准医学的研究将是一种转化医学的研究，从实验室的板凳(bench)一直延伸到病人的床边(bedside)，用我们的习惯用语，就是“一条龙”式的研究，这种研究将是把基础研究、临床前研究、临床研究、实施性研究(implementation research，实施性研究是促进临床试验成果系统地应用于常规临床实践，其中的研究不再受控的了，而是在现实世界中的研究，要研究情境、医生行为对有效应用临床试验成果的影响，以及消除阻碍推广应用障碍的方法。)整合起来。由于这些特点，我们寻常的伦理审查也许就不能满足要求了。第一，由于精准医学的研究将会有众多的来自不同机构、部门和地区的单位参加，不能依靠原有的机构伦理审查委员会逐一去审查研究方案，一则他们可能缺乏所需专业知识，二则肯定效率低下，影响研究进度，因而需要成立一个专门的伦理审查委员会去审查研究方案。第二，目前我国的机构伦理审查委员会多数是在研究开始前审查研究方案，这种情况被称为“先验审查”，如果不发生不良事件，基本上对研究过程再也没有审查监督工作。也许有些机构伦理委员会过问一下研究结束后，如果试验药物安全可靠，如何使参加试验的病人尤其是参加对照组的病人能够合理得到这些药物。但在精准医学研究中，由于采纳转化医学研究方法，某个层次的伦理审查委员会可能要进入研究空间(research space)，审查研究的效度(validity)。例如目前的机构伦理审查委员会不审查动物实验的效度，结果使一些动物实验效度不高的试验药物进入临床试验，安全性和有效性均不满意，浪费了资源，影响了研究进程。因此在精准医学的转化医学中，可能要求某个层次的伦理审查委员会要审查动物实验的效度。同时，人们发现，通过临床实验的检验，安全有效未能及时推广应用，因此在临床实验结束后，再进行实施性研究，而在实施性研究中会发现其中有些活动会使研究与非研究之间的界限变得模糊，提出了在某些研究中受试者是谁，是否需要受试者知情同意，是否需要伦理委员会的批准等以前没有遇到过的问题。

由于这些特点，我国现行的《药物试验质量管理规范》和《涉及人的生物医学试验伦理审查办法》可能没有完全涵盖精准医学研究计划提出的伦理和管理要求，需要就精准医学研究制订暂行的“伦理准则和管理办法”。研究伦理体制化的要求，是建立相关的伦理框架，其中首先是要制订具有权威性的法律法规，然后是建立相应的机构如伦理审查委员会来按照制订的法律法规进行审查和监督，最后是在卫生或科研行政管理部门建立监管机制。就治理角度来看，管理这一庞大而宏伟的研究计划需要在科技部下面建立专门的指导委员会和伦理委员会。我国许多相关单位及其机构伦理审查委员会不知道我们的审查是要遵照我国的法律法规进行的，需要学习国际组织的研究伦理文件以及其他国家(例如美国)有关研究伦理的法律法规，并将其中优秀成果吸收到我们的法律法规之中，但我们不是遵循他国的法律法规进行审查的。找个外国的私人认证机构来认证，而他们对我们的有关研究伦理的法律法规一无所知，岂能保证伦理委员会和伦理审查的质量[4，9，11]！

8 确保对个人数据的隐私保护，使这些数据广泛共享

隐私权是基本的人权之一，其中包括：匿名，指一个人使自己希望不被他人注意的权利；独处，指一个人不希望他人亲近的权利；保密，指不让个人的信息随便散播的权利。唯有保护隐私，参与者才会信任我们，才会积极参加如此大规模的队列研究，以及精准化的预防、诊断和治疗新方法的试验和研究，才能完成这一宏大的研究计划。精准医学，尤其是其中有百万人参加的队列研究，将形成极大规模的数据库，这些数据库的建立，样本、数据和相关信息的收集，风险程度较低，但科学和社会价值巨大。这些包括如此庞大的个人基因、临床、环境、生活方式的信息，有助于我们了解疾病的原因和机制，研发精准化的预防、诊断和治疗新方法。这些数据库的预期受益有：提供新知识，例如疾病的病因学和自然史，基因组对健康的作用，病原和环境对疾病的作用，基因组-有机体-环境的相互作用；提供新治疗；提供新检测；提供新预防策略。因此，潜在的受益巨大，效用极高，风险/受益比的正值很大。

有关生物样本数据库(biobanks)以及随着精准医学研究计划的进展而建立的百万人队列研究的数据库，首先要明确一些基本概念或观念的问题。第一，所有这些用公共资金或纳税人的钱建立起来的生物样本数据库都是公共品，即公益机构，是为生物医学的研究服务的，而其目的是为更为安全和有效预防、诊断和治疗所有人的疾病以及增进他们的健康和福祉，而不应该视为谋利的手段，因此在建设和运行它时应注意节约成本和资源，可以有所补偿，但不能商业化。它们类似公共图书馆，而不是商业性质的银行。因此，将biobank译为“生物银行”是不准确的。第二，所有捐赠者或提供者要认识到我们所捐赠的自己的生物材料、数据和相关信息不是我们个人的财产，也不是可以买卖的商品，而是向社会贡献的礼物。样本捐赠者对于数据库仅有消极权利，即有权不参加，也有权退出(在有身份标识的条件下)，而无处理和控制他捐赠给数据库的样本和数据的积极权利。第三，这些生物样本和数据库的管理者，则是代表社会来看管这些无数个人捐赠或提供给社会的样本或数据的“管家”，他们不是这些样本或数据的拥有者，无权自行处理它们，将它们随意赠送或出售给他人，因此这些生物样本和数据库应该建立一个代表社会的指导委员会或董事会，来决定管理这些样本和数据的政策和办法，而样本和数据库的管理者仅是这些政策和办法的执行者，也许还需要建立一个监事会来监督决策本身以及决策的执行是否合适。

保护捐赠和提供生物样本和数据的个人的隐私，需要掌握三个环节。其一，要求以安全的办法存储样本、数据和其他相关信息。存储有四类方法：①无身份标识的(unidentified)或匿名的(anonymous)方法，这是指生物材料最初收集的时候就没有身份识别符且不能联系到它们的来源；②为无法连结的(unlinked) 或匿名化的(anonymized)方法，这是指生物材料原先可以识别，但是已经去除了所有身份识别符且不能再联系到它们的来源；③可追踪的(traceable)或编码的(coded)的方法，指研究人员在进行研究时不能识别提供生物材料的人的身份，其身份信息用无关的代号表示，但是能通过其编码而联系到它们的来源，这只能由研究负责人或主管者掌握将代号或密码与捐赠者身份联系起来的密钥(key)，而解码必须制订相应的规定；④有身份标识的(identified)的方法，研究人员可得到生物材料的身份识别符，如姓名、地址、电话号码等。这些不同的存储方法各有优缺点，①②两种存储方法保密性好，然而如果研究结果能使样本捐赠者健康受益，就不可能找到捐赠者了。④保密性最差。如果研究与样本捐赠者不需要再发生关系，则可以采取①②这两方法，否则采取编码方法为好。这是为捐赠者保密与使他们健康受益之间取得平衡。其二，要控制对这些存储的样本和数据的可及，即要规定谁能接近、获得这些样本和数据，谁不能。例如必须防止保险公司，雇主和其他无关第三方接触样本和数据，以免对捐赠者造成社会风险(例如歧视)。其三，对于已经去身份标识的样本或数据，如要恢复身份标识，必须规定严格的条件；一旦发生泄漏，要采取紧急处置办法，如及时上报，报告本人(如果不是匿名或匿名化的)，并及时采取修补措施。

我们必须在保护个人隐私与充分利用及广泛共享数据库之间保持平衡。生物样本和数据的收集和存储为利用。精准医学研究依赖大数据技术；整合不同单位存储、不同来源获得的数据，包括与以前建立的生物样本数据库的整合和共享；建立互用、共享的制度；消除阻碍互用、共享的障碍也非常重要。看管很严，但他人不能使用，就失去样本数据库的意义。对于为了科研的目的而前来使用者，应该免费或仅收成本费，对于为了商业目的而前来使用，则可收较高费用[4，9，11]。

9 确保精准医学研究成果的公平可及

高新生物技术发展的最大问题之一，是其研究成果的公平可及问题。从纳税人的缴纳税款中取出大量资源用于开发高新生物技术，其成果却仅由一小部分富人享有，广大老百姓却因缺乏购买力而被拒之门外。早在1932年，达尔文战友赫胥黎之孙Aldous Huxley发表了一部科幻小说《美妙的新世界》(TheBraveNewWorld，)，小说中描写人类利用人工生殖技术造就在智力和体力上不同的阶层，分别从事高等或低等的工作。1997年美国电影《千钧一发》(Gattaca)就是担心人类基因工程在人群之中产生基因鸿沟(genetic divide)，即一部分人经过优生基因工程，成为各方面完美的人，而另一部分则未经基因工程改良，只能从事低等工作，导致人类的不平等、不公正。最近，日裔英国作家石黑一雄发文担心基因编辑导致社会形成两个阶层，上层是经过基因改良而变得更聪明、更健康和更长寿的精英公民，下层则是生理上的普通人[21]。现在将反对人类基因工程造成人类不平等的论证称为著名的Gattaca论证，而基因鸿沟也被意义更广泛的技术鸿沟(technological divide)来代替。那么，精准医学研究会不会形成类似的技术鸿沟，加剧原已存在的社会不公正？情况并不乐观。新技术带来的健康受益者似乎主要是富人，而不是穷人。例如人类基因组的绘图和测序允诺个性化医学。可是谁能负担得起这笔费用？我们的测序专家给富人测序，平均每人缴纳数千万元。在我国谁能承担得起这笔钱来为自己的基因组测序？即使现在全基因组测序费用已经降到1000美元，对于许多中国老百姓仍是一笔不小的花费。精准化的预防、诊断和治疗方法，除了这笔测序费用，还有其他许多费用。有多少老百姓能承担得起近万到数万元的精准医疗费用？前几年，我国数百家医院提供未经证明的“干细胞疗法”，科学家、医生、公司获利甚丰，可是患绝症的绝望病人在健康和经济上都备受损失。卫生部一再要求进行临床试验，可他们依然进行，最后只好命令他们停业一年整顿。

我们看到的是：新出现的新技术总是加深已经存在的健康不平等和社会不平等。如何避免这种技术分裂对于精准医学研究成果的推广应用十分关键，否则就不能实现研发精准医学的初衷——在改善亿万大众的健康和生活质量。这方面提出的问题有：由谁来控制精准医学研究成果的可及？个人是否可自由地使用未经批准的检测？个人没有钱是否就不能享用精准医学研究成果？由医务人员决定谁可接受精准化的预防、诊断和治疗？还是由政府来规定？例如美国有些州要求做强制性亲子鉴定，以便让父亲支付单身母亲抚养孩子的费用。最大问题之一是：精准医学的受益和负担如何能在老百姓之间公平分配？根据需要分配，还是根据购买力分配？如何防止精准医学的受益和可及不公平加剧社会上已经存在的不平等、不公平、不公正？精准化的预防、诊断和治疗费用是否可在基本医疗保险制度内报销？如果可以报销，会不会使使我们的基本医疗保险机构不堪重负？如果不能报销，是否会在精准医学研究成果的可及方面形成贫富裂沟，加剧社会业已存在的不公平？我们的意见是，在筹集研发精准医学研究资金时应该以支付能力为标准，即有钱出钱，钱多就多出，钱少就少出；而在研究成果可及时则应以病情需要为标准，不能以支付能力为标准，当然可以采取例如政府承担大部分，个人承担小部分这种共付方式。

此外还有防止以基因为基础的歧视、妥善处理利益攸关者的伙伴关系、公众要参与决策过程、对所有拟参与精准医学计划的企业都要建立准入、管理和监督制度、对直接向顾客提供基因检测的机构也要建立准入、管理和监督制度、对于生产精准化预防、诊断和治疗产品的企业实行优惠政策等问题，有待今后进一步探讨[4，9，11]。

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[21] 佚名.基因改良或创造出“超级人类”[N].参考消息，2016-12-04.

〔修回日期 2017-03-02〕

〔编 辑 吉鹏程〕

Precision Medicine: Ethical and Regulatory Challenges

QIURenzong,ZHAIXiaomei

(ChineseAcademyofMedicalSciences/PekingUnionMedicalCollegeCenterofBioethics,Beijing100732,China,E-mail:renzong@gmail.com)

This article describes the definition of precision medicine and the American and Chinese precision medicine initiatives. It then discussed ethical and regulatory challenges raised by precision medicine. These challenges include cost-effectiveness ratio evaluation for precision medicine initiatives, risk-benefit ratio in precision medicine, valid informed consent for research participants, independent ethical review of precise prevention and treatment protocols, protection of individual privacy data, mass data sharing and equitable access of research results.

Precision Medicine; Genome Sequencing; Pharmacogenomics; Gene Editing; Risk-Benefit Ratio; Cost-Effectiveness Ratio; Informed Consent; Ethical Review; Privacy;Data Sharing; Equitable Access

R-052

A

1001-8565(2017)04-0401-11

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.04.01

2017-02-01〕