基因治疗的发展及其伦理反思*

司 琪，蔡奥捷，程晓寒，何美颉，孔祥东**

(1郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052，774658897@qq.com；2郑州大学临床医学系，河南 郑州 450052；3河南省人类遗传病基因修饰工程技术研究中心，河南 郑州 450052)

基因治疗的发展及其伦理反思*

司 琪1，2，蔡奥捷1，3，程晓寒1，2，何美颉1，2，孔祥东1，3**

(1郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052，774658897@qq.com；2郑州大学临床医学系，河南 郑州 450052；3河南省人类遗传病基因修饰工程技术研究中心，河南 郑州 450052)

CRISPR/Cas9技术自发现以来，以其低成本、高效率、短周期、操作方便等特点为基因治疗开启了新的时代。2015年黄军就首次利用该技术对人类胚胎细胞进行基因修饰，引起国内外的广泛关注。基因治疗发展的近50年来，伦理讨论从未停止。通过回顾基因治疗的发展历程，分析基因治疗中引起伦理争议的几个焦点问题，如安全有效性、公平性、权利、利益导向等，并提出基因治疗与伦理并非对立双方，不可分割看待，其发展应遵循一定的伦理规范和技术规范，并用生命伦理原则指导基因治疗。

基因治疗；伦理关注；生命伦理原则

2017年5月30日，发表在NatureMethods上的一篇论文表示，CRISPR-Cas9基因疗法可因“脱靶效应”而引入意想不到的高数量突变至全基因组，提倡研究者使用全基因组测序确定活体动物中所有脱靶效应[1]。该研究的共同通讯作者Vinit博士提到，我们对CRISPR仍持乐观态度，但我们必须知道它所产生的副作用是什么。在基因治疗技术不断取得突破的同时，回顾基因治疗的发展历程并思考其相关伦理启示是必要的。

1 基因治疗的发展

基因治疗是将外源性正常基因转移或整合至靶细胞内，以纠正、删除或修饰缺失基因和异常基因，达到预防及治疗目的的新型疗法。基因治疗依靠DNA重组技术的不断更新寻求突破，并随着临床试验的开展，证明了更多的基因治疗药物治愈疑难疾病的有效性及相对安全性，为各种先天性遗传性疾病及获得性难治性疾病患者带来希望。

20世纪50年代，DNA双螺旋结构及信息传递中心法则的提出为基因治疗提供了理论支撑。1963年，美国分子生物学家乔舒亚·莱德伯格提出基因交换和基因优化的概念。1968年，Rogers和Pfuderer证实了病毒可作为基因传递的载体[2]。此后有少数的研究尝试并未成功，直至1990年9月14日，安德森用腺苷酸脱氨酶基因(ADA)治疗一位年仅4岁患有重症联合免疫缺陷症(ADA-SCID)的女孩，使基因治疗的研究者受到极大鼓舞[3]，但由于白细胞存活时间短，患者需要经常接受同样治疗以修饰新生白细胞，因此并未完全达到预计成效，但这仍是基因治疗史上重大的里程碑事件。1999年9月17日，患有罕见鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症(OTC)的18岁男孩在临床试验时对腺病毒载体产生严重的免疫排斥反应而不幸去世，给基因治疗的发展带来了沉重的打击[4]。2000年，法国首次报道了利用莫罗尼小鼠白血病病毒治疗儿童 X连锁重症联合免疫缺陷症的初步成功。然而于2003年被发现部分受试者出现类似白血病症状[5]。这两起不良事件的发生，使人们意识到基因治疗的高风险性，一些科学研究者甚至呼吁重回实验室，寻找更高效的基因传递技术以提高安全性评估。

2003年，世界上第一个获准上市的基因治疗产品——重组人p53抗癌注射液(今又生)的推出[6]，引起国内外的广泛争议。2009年，通过腺相关病毒载体(AAV2)将RPE65基因注入患者体内成功治疗雷伯氏先天性黑蒙症[7]。2012年7月19日，Glybera在经历了三次失败申请后才在欧盟批准上市。2016年， Strimvelis在欧盟批准上市，用于治疗ADA-SCID。基因治疗药物的监管愈加规范化、系统化标志着基因治疗的新时代到来了[8]。

纵观其发展历程，基因治疗在疑难疾病治疗方面已取得重大疗效，其中，癌症相关基因治疗居首位[9]，这与基因编辑技术的更新是密切相关的。基因编辑技术主要经历了从锌指核酸酶(ZFNs)技术到转录激活样效应因子核酸酶(TALENs)技术再到CRISPR-Cas9技术的发展，为基因治疗开辟了新的途径，使基因治疗更加持久、安全、有效[10]。体细胞基因治疗是在患者体细胞内纠正缺陷基因，不改变后代的遗传基因及性状，而生殖细胞基因治疗是在患者生殖细胞内进行基因修饰，随世代传递，可能对人类基因组产生不可逆的影响。增强性及优生性基因工程不仅可以改变体细胞的遗传物质，也可以改变卵子、精子、早期胚胎细胞的遗传物质，从而定点改变人的正常特性。

2015年4月18日，黄军就用CRISPR/Cas9技术将人类胚胎中致β型地中海贫血症的基因进行修饰，激起了国内外的广泛争议。2015年12月召开的人类基因编辑国际峰会达成共识：鼓励基因编辑的基础研究及体细胞基因治疗的临床应用，禁止人类生殖相关细胞系的基因编辑的临床应用。2017年2月14日，美国发布报告称，在父母双方均患有严重遗传疾病而渴望健康后代的情况下，基因编辑技术可应用于卵子、精子及早期胚胎细胞。

2 基因治疗的伦理争议焦点

2.1 安全有效性

对于病理性的体细胞与生殖细胞基因治疗，基因导入系统不完全成熟且不可逆转，载体结构不稳定，治疗基因能够到达靶细胞的准确性受限；受多基因突变与环境影响的复杂性疾病，较难获得预期疗效；经驯化的逆转录病毒用作正常基因载体整合进宿主体细胞可能激活自身引起感染，或干扰靶细胞内邻近正常基因表达，产生有害突变，激活其他致病基因；基因治疗只能修复缺陷基因，不可能去除缺陷基因达到纯化人类基因库的目的；相反，持续的基因治疗可能导致盲目的基因增强，不良基因不断积聚，违反遗传的客观规律甚至可能造成人类的混乱与退化。尤其对于生殖细胞基因治疗而言，受技术条件与知识水平限制，接受外源基因的受体生殖细胞可能发生随机整合并垂直传播至后代，产生难以预知的深远的负效应或连锁效应，甚至产生一些非人类的特征与性状。而非病理性的基因治疗以人工选择代替自然选择，对人类整体的冲击无疑更具危险性。另外，为提高临床试验的安全有效性，研究者需要不断更新自身素质，培养道德责任感，精心并严格地设计临床前疗效和安全性测试。

2.2 公平性

2.2.1 社会资源的不公平。

基因治疗作为一种高端生物医学技术，研发成本较高，占用较多宝贵的卫生资源，使医疗资源分配不均，且治疗经费昂贵，难以惠及普通民众；另外，基因治疗专利化，限制了患者的选择[11]。如用于治疗代谢病的药物思而赞是全世界最昂贵的药物之一，患者需终身服用，其年度费用高达数十万美元，患者需承担巨大的经济压力。这就使得基因治疗的受益人群主要为高端收入者，造成生存机会的不均等，可能导致贫富差距更大化，激发社会矛盾。如果优势群体因人为意志进行非医学目的的基因优化，选择特殊基因及性状表达，以造就完美后代，那么将使优势更添优势，加剧不公。

2.2.2 社会人格的不公平。

与正常人不同，一方面，缺陷基因的存在不仅造成患者心理上的自卑，同时基因治疗过程中的信息泄露容易招致来自社会的基因歧视，危害其社会人格与社会关系的正常进行。而相较体细胞的基因治疗，接受生殖细胞基因治疗的患者及其后代面临更大的基因歧视，经改造基因的垂直传播可能出现所谓“怪胎”“异种”，进而遭受社会排斥；另一方面，非病理性基因治疗商业化，按照自身偏好打造完美宝宝，可能使“基因决定论”或“遗传本质主义”思想抬头。基因歧视某种程度上是人类欲望膨胀与畸形价值观下的病态心理表现，能影响个人社会人格的表达。中国科学院遗传所人类基因组中心主任杨焕明教授表示，人类的所有基因都是有用的，这是基因多样性决定的，人类只有一个基因组，基因绝对没有好坏之分，也没有正常基因组与疾病基因组之分。那些我们认为是“坏基因”的，都是我们人类身上不可缺少的[12]。

2.3 权利问题

伦理学最基本的原则是人人享有自决权，不同社会地位的患者或受试者在基因治疗的享用上持不同态度，可以自主选择是否接受基因治疗。根据世界卫生组织和国际医学委员会发表的《伦理学与人体研究国际指南》和《人体研究国际伦理学指南》的规定，基因治疗必须遵循 “最后选择原则”[13]。医生或研究者应遵循对患者有利无害的基本原则，尽量选择有效、低成本、小风险的治疗方案。

基因治疗还要求对患者不隐瞒、不欺骗、信息透明[14]，尊重患者或受试者的知情同意权与要求保密的权利，医生或研究者有义务保护患者个人信息不被泄露，正确评估治疗风险并提前告知解释[15]。

至于基因增强，设计婴儿则涉及更多的权利问题。父母是否有权干涉子女基因遗传及预先决定其未来命运，未发育胚胎的生存权、平等权、自由权与人权尊严是否受到侵害等，引起了伦理学界的极大关注。对此，人道主义思想家哈贝马斯认为对基因的设计扼杀了原本属于孩子自己生命历程的宝贵的偶然性；而自由主义优生学代表德沃金认为，没有经过基因设计的孩子同样无法自主选择自己的基因，基因设计在一定程度上等同自然生育的偶然性过程。

2.4 利益导向问题

基因治疗研究投资大，促使实验室与商业机构合作以获得资金支持，但前提是能带来可观的经济效益，于是一部分研究者为追求当前经济利益最大化，对基因治疗技术滥用与不正当利用，使基因治疗商业化，危及长远的社会效益。研究者及相关人员作为行为主体，其主流价值观及道德认知决定了其价值导向并指导了其社会行为，因而利益导向问题也是基因治疗伦理反思的重要组成。

3 用生命伦理原则指导基因治疗

3.1 有利原则

有利原则要求基因治疗以维护及增进患者的利益为目的。研究者应以患者利益为先，在不违背伦理原则的前提下进行理性的科学研究，不断寻求基因编辑技术的突破，提高靶细胞治疗的精准性，减轻不良反应，同时明确自身责任意识，为患者选取最优设计方案，减轻患者负担。政府也应规范商业机构与实验室的互利合作，适当增加资金支持，争取社会效益最大化。

3.2 无伤原则

无伤原则要求研究者在实施基因治疗时，以不伤害患者的利益为最低标准。仅有技术保障是不够的，研究者还需严格设计临床试验方案，做好临床前疗效及安全性的评估，努力平衡利益/风险[16]，并准备好风险预防相关措施，实施追踪监测，以患者的生命安全为重，作出正确决策。政府要严格监管和明确立法，避免基因治疗的滥用及不正当利用，协助患者维权。

3.3 尊重原则

尊重原则要求基因治疗尊重患者的基本权利，如自决权、知情同意权、隐私权、平等权等。但这并不意味着在基因治疗过程中研究者要完全听从于患者，研究者也有其自主性，这与患者的自决权并不冲突。研究者的自主性是建立在对患者有利无伤的原则之上的，是与其专业知识及职业情感相适应的。在研究者面前患者是人人平等的，无高低贵贱之分，研究者应持以同等重视的态度，及时告知相关信息及保证个人信息的不泄露。

3.4 公正原则

公正原则要求患者享有权利及义务的相对公平。卫生资源分配的不公平是基因治疗面临的主要难题。对此，政府可以增加基因治疗的社会医保内容，更新传统专利保护制度，普及基因治疗知识形成理性认知，争取使基因治疗能惠及普通民众。无论患者贫富，均同样享有可以接受基因治疗的权利，只是因为机会的不均衡，而产生了不公平。政府应同时规范及约束基因治疗在增强性及优生性基因治疗方面的应用，严厉打击金钱主义至上思想下基因治疗的不当应用。

另外，基因治疗应遵循未来性原则，不以眼前利益为重，关注其长远的社会利益，正视其可能对未来的深远影响。基因治疗在取得新突破的同时，新的伦理争议也不断产生，但伦理不应是以限制基因治疗技术发展为目的的，而应在尽量保持有效有利的原则下使其规范化和系统化，共同造福于人类社会。

[1] Schaefer K A, Wu W H, Colgan D F,et al.Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo[J].Nature Methods,2017,14(6):547.

[2] Wirth T, Parker N, Yla-Herttuala S. History of gene therapy[J].Gene,2013, 525(2):162.

[3] Anderson W F, Blaese R M, Culver K,et al. The ADA human gene therapy clinical protocol: points to consider response with clinical protocol[J].Hum Gene Ther,1990, 1:331-362.

[4] Edelstein M L, Abedi M R, Wixon J. Gene therapy clinical trials worldwide to 2007—an update.[J].Journal of Gene Medicine,2010,9(10):833-842.

[5] M Cavazzana-Calvo ,S Hacein-Bey , F Gross ,et al.Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease[J].Science,2000,288(5466): 669-672.

[6] Peng Z. Current status of gendicine in China: recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers[J].Human Gene Therapy,2005,16(9):1016.

[7] Maguire AM, High KA, Auricchio A,et al. Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber’s congenital amaurosis:a phase 1 dose-escalation trial[J].Lancet,2009,374:1597-1605.

[8] Yla-Herttuala S. Endgame: glybera finally recommended for approval as the first gene therapy drug in the European union[J].Molecular Therapy the Journal of the American Society of Gene Therapy,2012,20(10):1831-1832.

[9] Ginn S L,Alexander I E,Edelstein M L,et al.Gene therapy clinical trials worldwide to 2012-an update[J].Journal of Gene Medicine,2013,15(2):65.

[10] Gaj T, Gersbach C A, Iii C F B. ZFN, TALEN, and CRISPR/Cas-based methods for genome engineering[J].Trends in Biotechnology,2013,31(7):397-405.

[11] 丁美超,房龙梅,宁超,等.关于基因技术应用中的伦理问题思考[J].中国医学伦理学,2015,28(2):187-189.

[12] 李琼,王林,张珉,等.浅析人类生殖细胞基因治疗的伦理学问题及对策[J].中国医学伦理学,2007,20(1):43-45.

[13] 刘学礼.基因治疗的发展及其伦理分析[J].科技进步与对策,2003,20(2):39-41.

[14] Spink J, Geddes D. Gene therapy progress and prospects: bringing gene therapy into medical practice: the evolution of international ethics and the regulatory environment[J].Gene Therapy,2004,11(22):1611.

[15] 张伟,向良成,王海平,等.基因治疗伦理审查的若干问题探讨[J].中国医学伦理学, 2015,28(2):184-186.

[16] Deakin C T, Alexander I E, Kerridge I. The ethics of gene therapy: balancing the risks[J].Current Opinion in Molecular Therapeutics,2010,12(5):578-585.

DevelopmentofGeneTherapyandItsEthicalReflection

SIQi1, 2,CAIAojie1, 3,CHENGXiaohan1, 2,HEMeijie1, 2,KONGXiangdong1, 3

(1TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China,E-mail:774658897@qq.com;2DepartmentofClinicalMedicine,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;3ResearchCenterofGeneticModificationEngineeringTechnologyofHumanGeneticDiseasesinHenanProvince,Zhengzhou450052,China)

Since CRISPR/Cas9 has been discovered, it opens a new era for gene therapy with its low cast, high efficiency, short cycle, easy operation and other characteristics. In 2015, Huang Junjiu had used the technique to modify human embryonic cell for the first time, leading to widespread attention at home and abroad. For nearly 50 years, ethical discussion of gene therapy has never stopped. Through reviewing the development of gene therapy, this paper analyzed several key issues of ethical controversy in gene therapy, such as safety, effectiveness, justice, right, interest orientation and so on, and put forward that gene therapy and ethics are not two opposite sides and cannot be treated separately, the development of gene therapy should follow certain ethical norms and technical norms and it should use the bioethical principles to direct gene therapy.

Gene Therapy; Ethical Concerns; Bioethical Principles

2016年度河南省产学研合作项目，编号：162107000017

**通信作者，E-mail: kongxd@263.net

R-052

A

1001-8565(2017)12-1496-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.12.10

2017-08-12〕

〔修回日期2017-10-17〕

〔编 辑 金 平〕