糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童化脓性关节炎疗效的 Meta 分析

陈旭狮 宋祖坤 林振 张嘉伟 桑朝辉 瞿东滨 江建明

. Mata 分析 Meta-analysis .

糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童化脓性关节炎疗效的 Meta 分析

陈旭狮 宋祖坤 林振 张嘉伟 桑朝辉 瞿东滨 江建明

目的系统评价糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童化脓性关节炎 ( septic arthritis，SA ) 的疗效。方法检索 2003 年 7 月至 2016 年 3 月，万方、CNKI、CBM、PubMed、Cochrane Library 及 EMBASE 等数据库关于糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA 疗效的临床对照研究 ( clinical controlled trial，CCT )，由 2 名系统评价员及 1 名仲裁员进行文献筛查、文献质量评价和文献资料提取。通过临床和实验室指标评价糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA 的疗效。采用 Revman 5.3 软件进行 Meta 分析。结果共检索到 246 篇文献，筛选后纳入随机对照试验 ( randomized controlled trial，RCT ) 2 篇，非随机对照试验 ( non-randomized controlled trial，NRCT ) 1 篇及回顾性队列研究 1 篇，总样本量为 348 例，所有的研究均未报道糖皮质激素应用所导致的不良反应。Meta 分析结果：糖皮质激素组可缩短住院天数 [ MD＝-2.97，95% CI ( -3.53，-2.41 )，P＜0.05 ]，可缩短静脉应用抗生素天数 [ MD＝-3.59，95% CI ( -4.82，-2.36 )，P＜0.05 ]，可缩短序贯口服抗生素天数 [ MD＝-1.66，95% CI ( -2.54，-0.78 )，P＜0.05 ]，同时加快 C-反应蛋白 ( C-reactive protein，CRP ) 恢复正常 [ MD＝-3.07，95% CI ( -3.36，-2.79 )，P＜0.05 ]。结论 糖皮质激素辅助有效的抗生素治疗儿童 SA 可缩短住院天数、静脉应用抗生素天数及序贯口服抗生素天数，同时加快 CRP 恢复正常。

糖皮质激素类；儿童；关节炎，感染性；Meta 分析；治疗结果

【Key words】Glucocorticoids; Child; Arthritis, infectious; Meta-Analysis; Treatment outcome

化脓性关节炎 ( septic arthritis，SA ) 又称细菌性关节炎，是好发于儿童的由化脓性细菌感染导致的骨骼系统急性感染性疾病。金黄色葡萄球菌是 SA 最常见的病原菌，不及时诊疗其死亡率约 11.5%[1]。早期应用有效的抗生素抗感染治疗是 SA 治疗的关键，但仍有 10%～25% 的患儿经抗感染治疗后存在关节功能障碍、骨骼发育不良等后遗症[2-3]。SA 患儿的关节腔中，TNF-α、IL-1 及基质溶素等炎性因子水平明显增高，抗感染治疗后患儿关节损伤后遗症的发生，可能与患病后宿主免疫系统对病原体产物的变态炎性反应有关[4]。动物实验结果提示，在有效抗生素抗感染治疗 SA 的基础上，有必要进行抗炎治疗，抑制炎症反应，减少关节软骨的破坏[5-7]。糖皮质激素在感染性疾病中的治疗作用已得到了证实，但目前关于糖皮质激素辅助治疗儿童 SA 的疗效尚存在争议[8-9]。因此，笔者系统检索了国内外该疗法临床研究并进行 Meta 分析，探讨糖皮质激素辅助有效抗生素治疗儿童 SA 的有效性。

资料与方法

一、文献检索策略

检索数据库包括 CNKI、万方、CBM、Cochrane Library、PubMed、Embase，检索文献起止时间为2003 年 7 月至 2016 年 3 月 5 日。

检索策略：英文检索式：( Steroids OR Corticosteroids OR Glucocorticoids OR Dexamethasone ) AND ( Infectious Arthritis OR Bacterial Arthritides OR Septic Arthritis OR Suppurative Arthritides )；中文检索式：( 皮质激素 OR 地塞米松 ) AND ( 化脓性关节炎 OR 细菌性关节炎 OR 感染性关节炎 )。

二、文献纳入与排除标准

纳入标准：( 1 ) 患儿年龄＜18 周岁，有明确的诊断指标，结合临床症状、体征及辅助检查，诊断为 SA；( 2 ) 比较糖皮质激素辅助有效抗生素与单独应用抗生素治疗儿童 SA 的疗效的临床对照研究( clinical controlled trial，CCT )；( 3 ) 试验有明确的纳入标准及排除标准。

排除标准：( 1 ) 体外试验；( 2 ) 动物实验；( 3 )非静脉注射糖皮质激素的临床试验。

三、文献纳入和排除

2 名评价者根据文献检索策略独立进行检索，并阅读文献标题和摘要，必要时阅读全文。按照上述纳入及排除标准筛选文献，对于 2 位评价者存在分歧的文献，获取全文，阅读全文后讨论解决或由第 3 名裁决者决定。文献检索及纳入过程见图 1。

四、文献质量评价

2 位评价者独立进行文献质量评价和数据提取，交叉核对评价结果。对于随机对照研究 ( randomized controlled trial，RCT ) 及非随机对照试验 ( nonrandomized controlled trial，NRCT )，应用 Cochrane 偏倚风险评价工具进行评价。对于回顾性试验，应用纽卡斯尔－渥太华量表 ( Newcastle-Ottawa scale，NOS ) 进行评价。

五、疗效判定指标

( 1 ) 关节功能障碍率；( 2 ) C-反应蛋白 ( C-reactive protein，CRP ) 恢复正常天数；( 3 ) 静脉应用抗生素天数；( 4 ) 发热天数；( 5 ) 局部炎症消退天数；( 6 ) 住院天数；( 7 ) 关节活动度；( 8 ) 血沉水平；( 9 )序贯口服抗生素天数。

六、统计学处理

采用 RevMan 5.3 进行 Meta 分析，计量资料采用均方差 ( mean difference，MD ) 及 95% 置信区间。检验纳入研究是否有统计学异质性，如 P＞0.1，I2＜50%，纳入研究异质性小，则采用固定效应模型 ( fixed effects model，FEM )；当 P＜0.1，I2＞50%时，纳入研究存在异质性，则采用随机效应模型( random effects model，REM )。P＜0.05 为差异有统计学意义。

图1 文献纳入与排除流程图Fig.1 Flow chart of study screening

结 果

一、研究的一般情况

根据上述检索方案，共检索到相关文献 268 篇，查重除去 22 篇重复文献后剩 246 篇，其中英文 217篇，中文 29 篇。阅读题目和摘要，初步筛查出7 篇文献获取全文进行全文阅读。人工查询所检索到的文献的参考文献未查询到更多相关文献，针对初步筛查的 7 篇文献阅读全文后排除 3 篇文献，其中 1 篇评论[8]，1 篇讨论[9]及 1 篇 Meta 分析[10]。最终纳入 4 篇文献[11-14]进行系统评价，虽然并未对语言进行限定，但纳入文献语言均为英文。2 名系统评价员对该检索方案实施有完全的一致性。

二、文献偏倚的评价

4 篇文献中，2 篇[11-12]是 RCT 文献，均采用了正确的随机化方法及分配隐藏；1 篇 NRCT[13]未采用随机化，进行了分配隐藏及盲法；1 篇为回顾性队列研究 ( retrospective cohort study，RCS )[14]。纳入的 4 篇文献均报道了随访情况，仅 Fogel 等[14]的研究中实验组与对照组发病关节部位比例差异有统计学意义，余基线水平均具有可比性。2 名系统评价员独立地对每项研究进行了质量评价后进行汇总，其中 RCT 及 NRCT 文献应用 Cochrane 偏倚风险评价工具 ( 表1 )，回顾性队列研究应用 NOS 量表，评分为 7 分，属于较高质量文献。笔者将 4 篇文献[11-14]纳入 Meta 分析中，因纳入文献数量较少，进行漏斗图分析未能提示是否存在发表偏倚，故未进行漏斗图分析。

表1 纳入研究的 2 篇 RCT 及 1 篇 NRCT 的风险评估Tab.1 A risk of bias table for RCTs and NRCT

表2 纳入研究的 4 篇临床研究文献的基本情况Tab.2 Characteristics of included studies

表3 Meta 分析结果Tab.3 Meta-analysis results

三、纳入研究的特征

纳入 Meta 分析的 4 篇文献于 2003～2015 年发表。4 篇文献来自中美洲、以色列及伊朗，均非多中心临床研究。其样本量最小的为 49，最大的为123。4 篇文献共纳入 348 例 SA 患儿，均采用静脉注射地塞米松辅助抗生素 ( 实验组 ) 与安慰剂加抗生素 ( 对照组 ) 对照。所有纳入文献均未报道糖皮质激素应用相关的不良反应。每项研究的特征、基线资料、干预细节及重要结局指标见表2。

四、Meta 分析结果。

笔者针对住院天数、CRP 恢复正常天数、静脉应用抗生素天数及序贯口服抗生素天数进行了 Meta分析 ( 表3 )。

1. 住院天数：2 篇文献[13-14]报道了住院天数。研究间同质性差 ( P＜0.1，I2＝83% )，采用 REM 分析。结果显示实验组 56 例，对照组 120 例，实验组住院天数和对照组差异有统计学意义 [ MD＝-2.97，95% CI ( -3.53，-2.41 )，P＜0.05 ] ( 图 2 )。糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA，缩短了住院时间。

2. CRP 恢复正常天数：3 篇文献[11-12,14]报道了CRP 恢复正常天数。研究间同质性好 ( P＞0.1，I2＝0% )，采用 FEM 分析。结果显示实验组 111 例，对照组 177 例，实验组 CRP 恢复正常天数与对照组差异有统计学意义 [ MD＝-3.07，95% CI ( -3.36～-2.79 )，P＜0.05 ] ( 图 3 )。排除回顾性队列研究，对 CRP 恢复正常天数的比较进行敏感性分析，各研究间不存在统计学异质性 ( P＞0.1，I2＝0% )，采用 FEM。结果显示实验组 85 例，对照组 87 例，实验组 CRP 恢复正常天数与对照组差异有统计学意义[ MD＝-2.56，95% CI ( -3.88，-1.25 )，P＜0.05] ( 图 4 )。两次分析结果一致，糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA，可缩短 CRP 恢复正常所需时间。

3. 静脉应用抗生素天数：3 篇文献[11-12,14]报道了静脉应用抗生素天数。研究间同质性好 ( P＞0.1，I2＝62% )，采用 FEM 分析。结果显示实验组111 例，对照组 177 例，实验组静脉应用抗生素天数与对照组差异有统计学意义 [ MD＝-3.59，95% CI ( -4.82，-2.36 )，P＜0.05 ] ( 图 5 )。排除回顾性队列研究，对静脉应用抗生素天数的比较进行敏感性分析，各研究间不存在统计学异质性 ( P＞0.1，I2＝0% )，采用 FEM。结果显示实验组样本量为 85 例，对照组样本量为 87 例，实验组静脉应用抗生素天数与对照组差异有统计学意义 [ MD＝-2.56，95% CI ( -3.88，-1.25 )，P＜0.05 ] ( 图 6 )。两次分析结果一致，糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA，可缩短静脉应用抗生素时间。

4. 序贯口服抗生素天数：2 篇文献[11-12]报道了序贯口服抗生素天数。研究间同质性好 ( P＞0.1，I2＝6% )，采用 FEM 分析。结果显示实验组 85 例，对照组 87 例，实验组序贯口服抗生素天数和对照组差异有统计学意义 [ MD＝-1.66，95% CI ( -2.54，-0.78 )，P＜0.05 ] ( 图 7 )。糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA，缩短了序贯口服抗生素时间。

图2 实验组和对照组住院天数的 Meta 分析Fig.2 Forest plot for meta-analysis of days of hospitalization

图3 实验组和对照组 CRP 恢复正常天数的 Meta 分析Fig.3 Forest plot for meta-analysis of days to normalization of CRP

图4 实验组和对照组 CRP 恢复正常天数的敏感性分析Fig.4 Sensitivity analyses of days to normalization of CRP

图5 实验组和对照组静脉应用抗生素天数的 Meta 分析Fig.5 Forest plot for meta-analysis of days of intravenous antibiotics

图6 实验组和对照组静脉应用抗生素天数的敏感性分析Fig.6 Sensitivity analyses of days of intravenous antibiotics

图7 实验组和对照组序贯口服抗生素天数的 Meta 分析Fig.7 Forest plot for meta-analysis of days of oral antibiotics

讨 论

SA 是一种好发于儿童的急性感染性疾病，其危害性大，如果没有及时诊疗，25% 的患儿可发生关节活动受限、骨骼发育畸形等后遗症[1-3,15-16]。作为一种感染性疾病，根据微生物学结果的抗感染治疗是关键，但即使在现代抗生素抗感染治疗后，患病关节内的炎症反应仍存在甚至进展，导致软骨损伤等各类并发症的发生[17]。研究证实了 CD4+淋巴细胞被致病菌外毒素激活等宿主免疫应答，是抗感染后关节内炎症进一步加重的原因[7,18]。动物实验研究表明，SA 动物模型关节液中的 TNF-α、IL-1-β 及金属蛋白酶等炎性因子显著升高，且与关节软骨退变程度相关，地塞米松辅助抗生素治疗 SA 动物模型可降低其关节液中炎性因子水平[5-7]。

糖皮质激素是临床上常用的抗炎药物，被应用于细菌性脑膜炎、关节炎等感染性疾病的治疗，其疗效和安全性得到了关注[19]。但糖皮质激素在应用过程中，可能出现消化道出血、真菌感染、感染菌扩散、内环境紊乱及医源性库欣综合征等不良反应。糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA，目前研究均为小剂量地塞米松短疗程应用，与激素的其它用量相比较为安全。纳入研究中仅 Fogel 等[14]报道了4 例治疗后短暂性症状复发，无不良反应报道。

儿童 SA 的治疗原则主要包括关节充分引流、应用敏感抗生素、关节制动[2]。SA 早期关节充分引流的治疗效果已得到了公认，主要包括关节穿刺术、关节镜引流及关节切开术，3 种外科干预方法均可取得良好的治疗效果[20]。3 种关节引流方法均可行关节液细胞计数等检查及微生物学检查，以明确诊断及指导抗生素应用。关节镜可镜下直视病变部位并进行关节冲洗，清除关节内病变及粘连，并持续引流，同时其创伤较关节切开术小，有利于术后康复锻炼，保留关节功能[21]。随着近年来内镜技术的发展，早期关节镜下清理逐渐成为最受骨科医生欢迎的外科干预手段。笔者在研究中发现，应用糖皮质激素辅助治疗儿童 SA 可减轻炎性反应，且目前暂未有证据表明小剂量糖皮质激素辅助治疗会带来安全性方面的问题。但笔者认为糖皮质激素在儿童 SA 中的应用，仅为关节充分引流及敏感抗生素抗感染治疗基础上的辅助方法。

本研究存在以下的局限性：( 1 ) 纳入研究虽具备可比性，但其发病部位、致病菌及抗生素种类不同，使得在评价及合并效应值时存在困难，可能导致一定的偏倚；( 2 ) 纳入研究并非全为 RCT，其中包括 2 篇 RCT、1 篇 NRCT 及 1 篇回顾性队列研究，虽进行质量评价，但证据等级存在差异，针对该不足，笔者在进行效应量合并时，进行了敏感性分析，结果一致；( 3 ) 纳入研究的指标不一致且缺乏长期随访，未能对治疗后关节功能障碍等后遗症进行 Meta 分析，缺乏对该疗法的长期疗效及安全性的评估；( 4 ) 纳入的 4 个研究来自 3 个不同地区，致病菌种类与地区密切相关，因纳入研究较少，未能针对某一地区或人群进行评价。

本研究结果显示：( 1 ) 糖皮质激素辅助抗生素较单独应用抗生素治疗儿童 SA，可缩短住院天数、静脉应用抗生素天数及序贯口服抗生素天数，同时加快 CRP 恢复正常；( 2 ) 未见有糖皮质激素应用相关不良反应报道；( 3 ) 目前该方面的研究仍存在不足，需进一步按不同种群行多中心、大样本的 RCT研究来证实糖皮质激素辅助抗生素治疗儿童 SA 的有效性和安全性，并探讨糖皮质激素的最佳用法。

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( 本文编辑：王萌 )

A meta-analysis of corticosteroids as adjunctive therapy with antibiotics in the treatment of children with septicarthritis

CHEN Xu-shi, SONG Zu-kun, LIN Zhen, ZHANG Jia-wei, SANG Chao-hui, QU Dong-bin, JIANG Jian-ming. Department of Spinal Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, 510515, China Corresponding author: JIANG Jian-ming, Email: jjm19991999@sohu.com

ObjectiveTo systematically assess the therapeutic effects of the adjunctive intravenous administration of corticosteroids in the treatment of children with septic arthritis ( SA ).MethodsA meta-analysis was performed with data from clinical controlled trails ( CCT ) retrieved in Wanfang, CNKI, CBM, PubMed, Cochrane Library and EMBASE databases, Which were published from July 2003 to March 2016, with adjunctive corticosteroids in the treatment of children with SA focused on. Literature screening, quality assessment and extraction were done by 2 evaluators and an arbitrator. Evaluation of the therapeutic effects of the adjunctive treatment of corticosteroids on children with SA was carried out, which included clinical data and laboratory tests. Statistical analysis was performed using the software RevMan 5.3.ResultsA total of 246 articles were retrieved. Two articles on randomized controlled trials ( RCTs ), one on non-randomized controlled trial ( NRCT ) and one on retrospective cohort study met our criteria. The total sample size was 348. No side effects of corticosteroids as adjunctive treatment were reported. The metaanalysis showed that corticosteroids might shorten the days of hospitalization [ MD = -2.97, 95% CI ( -3.53, -2.41 ), P ＜ 0.05 ], the days of intravenous antibiotics treatment [ MD = -3.59, 95% CI ( -4.82, -2.36 ), P ＜ 0.05 ] and the days of oral antibiotics treatment [ MD = -1.66, 95% CI ( -2.54, -0.78 ), P ＜ 0.05 ]. For the children with SA who received corticosteroids as an adjunctive treatment, C-reactive protein ( CRP ) might fall back to the normal level in a faster manner [ MD = -3.07, 95% CI ( -3.36, -2.79 ), P ＜ 0.05 ].ConclusionsThe adjunctive administration of corticosteroids is benefcial to the treatment of SA in children. This therapy can shorten the days of hospitalization and the days of intravenous and oral antibiotics treatment. It can also accelerate the recovery of CRP.

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.01.012

R681.2

国家自然科学基金面上项目 ( 81272022 )

510515 广州，南方医科大学南方医院脊柱骨科

江建明，Email: jjm19991999@sohu.com

2016-09-26 )