前瞻性应用阿德福韦酯在肺结核合并乙型肝炎病毒携带者中预防肝损害的疗效观察
2017-01-17刘纯刚
许 丰，刘纯刚
(潜江市中心医院感染科，湖北 潜江 433100)
前瞻性应用阿德福韦酯在肺结核合并乙型肝炎病毒携带者中预防肝损害的疗效观察
许 丰*，刘纯刚
(潜江市中心医院感染科，湖北 潜江 433100)
目的：探讨阿德福韦酯在肺结核合并乙型肝炎病毒携带者中预防肝损害的临床疗效。方法：选取2008年1月—2015年12月潜江市中心医院收治的肺结核合并乙型肝炎病毒携带者126例作为研究对象。以随机数字表法分为观察组64例和对照组62例。对照组患者给予抗结核药、肌苷片联合治疗。观察组患者在对照组的基础上，在给予抗结核药15 d前，口服阿德福韦酯10 mg，1日1次，至抗结核药停药后，再口服2个月后停药。2组患者抗结核药的疗程皆为6～9个月，观察2组患者的疗效。结果：观察组患者肝损害发生率为28.1%(18/64)，显著低于对照组的64.5%(40/62)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者血清乙型肝炎病毒DNA水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的总有效率为95.3%(61/64)，显著高于对照组的67.7%(42/62)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：前瞻性应用阿德福韦酯能降低肺结核合并乙型肝炎病毒携带者在抗结核治疗中的肝损害发生率，抑制乙型肝炎病毒的复制从而减轻肝损害，有效改善患者预后。
阿德福韦酯； 肺结核合并乙型肝炎病毒携带者； 肝损害
我国是乙型肝炎病毒(hepatitis bvirus，HBV)感染的高发地区，中国人HBV表面抗原携带率为7.2%，约有9 300万人携带HBV[1]。近年来，我国结核病发病率居高不下，由于肺结核患者免疫功能低下，对HBV抵抗能力较弱，在临床上，有较多患者在患有肺结核的同时合并有HBV感染症状[2]。乙型肝炎病毒患者在抗结核治疗时，肝功能受损率达49.13%[3]。因为肝损害常导致部分患者治疗中断、治疗失败，严重者出现急性药物性肝衰竭，甚至危及患者生命。本研究前瞻性应用阿德福韦酯在肺结核合并HBV携带者中预防肝损害，取得了较满意的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 资料来源
选取2008年1月—2015年12月潜江市中心医院收治的肺结核合并HBV携带者126例作为研究对象。纳入标准：(1)符合《肺结核诊断和治疗指南》[4]中肺结核诊断标准；符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中HBV携带者诊断标准；(2)肺结核临床表现有发热、盗汗、乏力、咳嗽等；(3)患者无咯血，无其他原因肺部感染等；(4)既往未使用抗HBV和抗结核药物治疗；(5)入院时肝功能正常，B超检查结果显示肝脏、脾脏形态均正常，同时1.0×103copies/ml≤血清HBV DNA≤1.0×106copies/ml，HBV E抗原(HBeAg)阳性或阴性；(6)治疗期间避免其他引起肝损害的原因，如指导患者戒酒等。排除标准：其他肝炎病毒、脂肪肝、肝硬化、糖尿病、长期饮酒、过敏体质等患者。所有患者以随机数字表法分为观察组64例和对照组62例。观察组患者中，男性38例，女性26例；平均年龄(31.4±5.8)岁；平均病程(10.3±4.7) d；丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平平均为(25.2±6.6) U/L；天门冬氨酸转氨酶(AST)水平平均为(22.9±7.8) U/L；血清总胆红素(TBIL)水平平均为(16.4±3.4) μmol/L；Ⅱ型肺结核6例，Ⅲ型肺结核34例，Ⅳ型肺结核24例。对照组患者中，男性34例，女性28例；平均年龄(30.6±4.2)岁；平均病程(9.5±3.1) d；ALT水平平均为(24.6±5.2) U/L；AST水平平均为(23.1±2.5) U/L；TBIL水平平均为(15.8±2.7) μmol/L；Ⅱ型肺结核6例，Ⅲ型肺结核32例，Ⅳ型肺结核24例。2组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
1.2 方法
2组患者均给予相同的初治方案2HRZS(E)/4HR[4]，即H(异烟肼)300 mg，1日1次，空腹顿服；R(利福平)450～600 mg，1日1次，空腹顿服；Z(吡嗪酰胺)500 mg，1日3次，口服；E(乙胺丁醇)750 mg，1日1次，空腹顿服，或S(链霉素)750 mg，1日1次，肌内注射。抗结核治疗的同时，2组患者均预防性口服护肝药。观察组患者在给予抗结核药物前15 d，前瞻性应用阿德福韦酯(江苏正大天晴制药公司，批准文号：国药准字H20060666)10 mg，口服，1日1次，至抗结核治疗停止后，再口服2个月后停药，并随访3个月。2组患者抗结核疗程皆为6～9个月，抗结核疗程结束后再观察2个月。
1.3 观察指标与疗效评定标准
2组患者在抗结核治疗前评估临床症状和体征(乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适、巩膜黄染等)、肝功能(TBIL、ALT、AST)、肾功能、血常规、血清HBV DNA定量等。治疗开始后，强化期每10 d(巩固期每30 d)评估1次患者临床症状、肝功能的变化。以停服阿德福韦酯为治疗结束，在治疗前后检测2组患者血清HBV DNA水平。治疗期间如患者出现严重乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸、腹胀、发热等症状时，复查肝功能。采用日立7600全自动生化分析仪检测肝功能，正常参考值：ALT(AST)≤50 U/L，TBIL≤21.0 μmol/L。血清HBV DNA采用聚合酶链反应检测，试剂购自深圳匹基生物工程有限公司，最低检测下限为1.0×103copies/ml。疗效评定标准为：(1)显效：临床症状、体征消失，治疗过程中保持ALT(AST)≤50 U/L，TBIL≤21.0 μmol/L，能坚持全程抗结核治疗；(2)有效：临床症状、体征基本消失，50 U/L
1.4 肝损害诊断与处理
肝损害的诊断：(1)临床症状(乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适等)；(2)巩膜黄染及肝脾肿大；(3)ALT(或AST)>50 U/L，TBIL>21.0 μmol/L。肝损害的治疗方法：酌情减用或停用抗结核药，所有患者均给予护肝治疗(还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等)及降酶治疗(甘草酸二铵、水飞蓟素等)，出现并发症者采取对症治疗。当1倍正常值上限(upper normal of limit，ULN)
1.5 统计学方法
2 结果
2.1 2组患者肝损害发生情况比较
观察组患者肝损害发生率为28.1%(18/64)，显著低于对照组的64.5%(40/62)，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 2组患者血清HBV DNA比较
治疗前，观察组、对照组患者血清HBV DNA分别为(257.04±10.47)×103、(371.54±19.05)×103copies/ml，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者血清HBV DNA为(3.72±1.17)×103copies/ml，显著低于对照组的(416.87±12.02)×103copies/ml，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 2组患者临床疗效比较
观察组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 2组患者临床疗效比较[例(%)]
Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]
组别显效有效无效总有效观察组(n=64)35(54 7∗)26(40 6)3(4 7∗)61(95 3∗)对照组(n=62)15(24 2)27(43 5)20(32 3)42(67 7)
注：与对照组比较，*P<0.05
Note：vs. the control group,*P<0.05
3 讨论
联合、早期、规律、全程是抗结核治疗的原则。临床上用异烟肼、利福平、乙胺丁醇(或链霉素)和吡嗪酰胺等多药联合应用进行抗结核治疗。以上药物均可造成一定的肝损害，其中以吡嗪酰胺和异烟肼为主，而利福平可加强异烟肼的肝脏毒性，异烟肼在肝内经过乙酰化后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子DNA和RNA共价结合造成肝细胞坏死。利福平为肝药酶CYP的酶诱导剂，通过诱导微粒体的作用增加了乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。研究结果表明，抗结核药的肝损害发生率约为15.1%～34.5%[6]。大多数抗结核药都能直接损伤肝细胞，对肝脏造成损害，长期联合用药更会加重肝损害[7-8]。肺结核合并HBV感染患者的治疗过程中更容易诱发肝损害[9]，且既有药物性肝损害，又有乙型肝炎病毒性肝损害。多数学者认为该肝损害机制主要与肝脏原有病理损害有关，而抗结核药是在原有病毒性肝损害的基础上加重损害。如何预防和减少肺结核合并HBV携带者治疗中发生的肝损害是临床上的重要课题之一。
对于HBV携带者来说，尽管肝功能无异常，并常处在免疫耐受期，但通过大量肝脏病理学检查，发现其炎症及纤维化发展虽然均呈静止状态，但仍有轻度的炎症及纤维化存在，即该类患者多有不同程度的肝病理损害，应密切随访，警惕其进展[10]。肝病理损害可引起：(1)肝血流灌注障碍，血流量减少，药物清除率下降；(2)肝药酶活性下降，肝固有清除率下降，药物的清除减少；(3)血浆白蛋白水平下降，其结合部位性质发生变化，导致药物与血浆蛋白的结合减少。以上改变均可使抗结核药清除率变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增加，从而增加了肝细胞毒性[11]，增加了肝细胞破坏的概率。研究结果表明，药物性肝损害是抗结核药治疗过程中最常见的毒副作用之一，对人体影响最大、最为严重[12-13]。抗结核药具有肝细胞毒性，肝细胞受损后，HBV大量释放入血，可将体内特异性细胞免疫激活，加重患者肝损害[14-15]。血清HBV DNA阳性是鉴定HBV的最可靠指标，其存在表明了血液的传染性和宿主的感染状态，HBV复制可刺激机体产生免疫应答，使病变程度加重，抗结核药在原有基础上加重了肝脏的损害。目前的基础与临床研究结果表明，HBV的复制是引起肝脏病理损伤的原因，抑制HBV的复制能逆转肝脏的病理损伤，从而能预防或减轻抗结核药对肝脏的损害。我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议，对于接受化疗治疗的HBV表面抗原阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用核苷类似物抗病毒治疗[5]。
核苷类似物阿德福韦酯为无环腺苷类似物，进入人体后形成的活性代谢产物阿德福韦二磷酸盐与HBV逆转录酶的天然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，从而抑制病毒逆转录酶的活性，起到持续抑制HBV复制的作用，从而预防或减轻对肝脏的损害，有效地改善患者的预后[16-17]。
本研究结果显示，观察组患者肝损害发生率为28.1%，显著低于对照组的64.5%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者血清HBV DNA水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者的总有效率为95.3%，显著高于对照组的67.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。说明前瞻性应用阿德福韦酯能有效降低肺结核合并HBV携带者在抗结核治疗中的肝损害发生率；能持续抑制HBV复制从而减轻对肝脏的损害；能有效改善患者的预后。抗结核治疗结束后观察2个月，并在阿德福韦酯停用后随访3个月，未见肝功能恶化，说明停药后是安全的。
综上所述，肺结核合并HBV携带者，在抗结核治疗中前瞻性给予阿德福韦酯非常必要，且安全有效，为抗结核治疗方案的顺利实施、抗结核治疗完成率的提高提供了良好的支持。
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Observation on Efficacy of Prospective Application of Adefovir Dipivoxil in Prevention of Liver Damage in Patients with Pulmonary Tuberculosis Combined with Hepatitis B
XU Feng， LIU Chungang
(Dept.of Infectious Disease, Qianjiang Central Hospital, Hubei Qianjiang 433100, China)
OBJECTIVE：To probe into the clinical efficacy of application of adefovir dipivoxil in prevention of liver damage in patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B. METHODS: 126 patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B admitted into Qianjiang Central Hospital from Jan. 2008 to Dec. 2015 were selected to be divided into observation group with 64 cases and control group with 62 cases. The control group were treated with anti-tuberculosis drugs combined with inosine tablets, while before 15 days of administration of anti tuberculosis drugs, the observation group were additionally given oral administration of adefovir dipivoxil 10 mg, once a day, orally for 2 months after withdrawal of anti tuberculosis drugs. The treatment course of anti tuberculosis drugs in two groups were 6-9 months, the efficacy of two groups were observed. RESULTS: The incidence of liver damage in observation group was 28.1%(18/64), significantly lower than that of control group [64.5%(40/62)], with statistically significant difference(P<0.05). After treatment, the hepatitis B DNA level of observation group was significantly lower than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). The total effective rate of observation group was 95.3%(61/64), significantly higher than that of control group [67.7%(42/62)], with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Prospective application of adefovir dipivoxil can reduce the liver damage in patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B by inhibiting the replication of the hepatitis B virus, which can effectively improve the prognosis in patients.
Adefovir dipivoxil; Patients with pulmonary tuberculosis combined with hepatitis B; Liver damage
R975
A
1672-2124(2016)12-1623-03
2016-05-18)
*副主任医师。研究方向：肝病治疗。E-mail：xf 95@sina.cn
DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.12.014
