中药治疗类风湿关节炎的机制研究进展

魏志萍 洪芬芳 杨树龙

(南昌大学医学部基础医学院生理教研室，江西 南昌 330006)

中药治疗类风湿关节炎的机制研究进展

魏志萍 洪芬芳1杨树龙

(南昌大学医学部基础医学院生理教研室，江西 南昌 330006)

类风湿关节炎；中药；细胞因子；滑膜细胞；miRNA

类风湿关节炎(RA)是一种慢性的、系统性的、非感染性的自身免疫疾病，以关节滑膜炎为主要特征。其病理特征主要表现为滑膜增生、血管翳形成、软骨破坏等，临床表现为关节红肿、疼痛，晚期关节畸形、强直和功能障碍，致残率较高。目前临床上常用的治疗RA药物仍以西药为主，虽有一定疗效，但毒副作用较大。而中医药既有抗炎、镇痛作用，又有免疫调节作用，以及多层次、多环节的治疗作用，因此广泛应用于RA的临床治疗。目前最为常见的抗RA的中草药有雷公藤、芍药等〔1〕。本文就目前中药治疗RA的研究进展进行如下综述。

1 通过影响细胞因子治疗RA

细胞因子是一类由免疫细胞(单核、巨噬细胞、淋巴细胞、NK细胞等)和相关细胞(内皮细胞、成纤维细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质或多肽。RA可以被看作促炎因子和抗炎因子两者失衡造成的一种疾病〔2〕。药物对RA的治疗作用主要是通过下调促炎细胞因子和上调抗炎细胞因子的表达发挥抗感染作用〔3〕。

1.1 通过抑制促炎细胞因子治疗RA

1.1.1 白细胞介素(IL)-1 IL-1又称为淋巴细胞刺激因子，主要由活化的单核-巨噬细胞产生。IL-1具有广泛的免疫调节作用，能诱发全身的一系列炎症反应。IL-1能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增值和分化、促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E2和胶原酶。IL-1主要有IL-1α和IL-1β两种亚型。IL-1α由159个氨基酸组成，是RA起病过程中重要的炎性因子。IL-1β能分泌到细胞膜的外面通过作用于其他细胞发挥效应，其中IL-1β是RA软骨损伤的主要原因之一〔4〕。此外，IL-1β能够介导IL-6、IL-8、基质金属蛋白(MMP)-1、MMP-13的表达上调，且这种上调明显受到IL-11水平的影响〔5〕。Zhao等〔6〕研究表明龙胆苦苷通过抑制IL-1β信号转导通路中的p38、细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)从而对IL-1β诱导大鼠关节炎软骨细胞炎症反应起保护作用。

1.1.2 IL-6 IL-6是由纤维母细胞、单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等产生的一种参与免疫反应细胞的增殖、分化，并提高其功能的细胞因子。IL-6由两条糖蛋白链组成：一条为α链(80 kD)，一条为β链(130 kD)。IL-6通过B细胞调节和TH17细胞的分化来诱导和维持自身的免疫过程〔7〕。此外，IL-6可以诱导滑膜细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)和细胞黏附分子(CAM)的产生〔8〕。Niu等〔9〕用脂多糖(LPS)诱导的小鼠腹膜巨噬细胞体外模型和二甲苯诱导的小鼠耳肿胀模型以及角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀模型研究中草药包商陆提取物商陆酸在体内和体外的抗炎作用，发现商陆酸是通过抑制细胞因子TNF-α、IL-6的前列腺素(PG)E2在巨噬细胞的表达以及影响巨噬细胞和大鼠足爪中环氧酶(COX)2蛋白的表达实现的。Chen等〔10〕研究发现青藤碱能显著抑制TNF-α诱导的成纤维样滑膜细胞(FLS)表面血管细胞黏附分子(VCAM)1，促进细胞因子IL-6、趋化因子CCL2、IL-8的释放。

1.1.3 IL-17 IL-17由活化的记忆性CD4+T淋巴细胞分泌，该家族包括6个成员，其中研究较多的是IL-17A、IL-17F〔11〕。IL-17是T细胞诱导炎症反应的早期启动子，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、PGE2，从而参与炎症反应。在RA关节的滑膜细胞中，IL-17A和少量的IL-17F可诱导NF-κB通路中p65和p50 mRNA的表达从而激活核因子(NF)-κB，参与炎症反应〔12〕。Hueber等〔13〕临床研究表明人IL-17的单克隆抗体secukinumab能促进RA患者体内炎性因子如(IL-22、IL-12B等)的产生，抑制促炎因子(IL-6、IFN-c)的生成。Yang等〔14〕以佐剂诱导的大鼠关节炎模型为动物模型提取原代RA-FLS细胞，之后以IL-17体外诱导RA-FLS，说明IL-17在RA发病过程中起着重要作用，发现黄芩能够抑制IL-17诱导RA-FLS细胞中IL-6、VCAM1、CAM1和TNF-α mRNA的表达水平。

1.1.4 肿瘤坏死因子(TNF) TNF是主要由活化的单核-巨噬细胞产生的小分子蛋白，能直接造成肿瘤蛋白的死亡。根据其来源不同可以分为3种类型：TNF-α、肿瘤TNF-β、TNF-γ。其中，TNF-α是目前研究最为深入的一类因子，在细胞因子相互作用网络中居于中心地位，是RA发生和持续的一个关键性因子〔15〕。TNF-α产生于RA免疫反应的早期，能够诱导体内很多细胞产生细胞因子IL-6、集落刺激因子(GM-CSF)、IL-8、VEGF、COX2等，参与RA等免疫反应〔16〕。TNF-α和IL-1β是NF-κB的两个重要诱导因子，能够激活NF-κB，活化的NF-κB又能够增加TNF-α和IL-1β基因的转录，从而参与NF-κB通路的正反馈环〔12〕。Xiao等〔17〕研究表明葛根素衍生物能够显著增加LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞和牛Ⅱ型胶原诱导的大鼠(CIA)体内超氧化物歧化酶(SOD)的活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的表达和降低MDA、TNF-α的表达水平，表明葛根素衍生物对CIA大鼠的治疗作用是通过其对TNF-α活性的抑制作用以及抗氧化作用实现的，从而显示了其在RA治疗上的潜在价值。Xiang等〔18〕在研究中华抱茎蓼提取物对MMC3T3-E1细胞增殖分化影响时，发现其能显著抑制由TNF-α诱导的PGE2的产生。

1.2 通过促进抗炎因子治疗RA

1.2.1 IL-10 IL-10主要由Th2细胞产生，也可由单核细胞、角质细胞及活化的B细胞产生，能抑制Th1细胞应答及合成细胞因子，特别是对IL-2和IFN-γ、TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子有抑制作用〔19〕。在淋巴细胞和巨噬细胞中IL-10的甲基化改变了其在体内的表达，这可能是其中发生作用的主要原因〔20〕。此外，研究发现IL-10是Th1/Th2平衡的关键点，而Th1/Th2失衡与RA的发病有关，因此IL-10成为RA研究中的热点之一〔21〕。Wang等〔22〕研究发现积雪草苷及其代谢产物可以直接上调CIA大鼠模型中IL-10的分泌，且其作用可能是通过增加Foxp3(+) T淋巴细胞的数量实现的。Lin等〔23〕研究苍耳子对完全弗氏佐剂(CFA)大鼠关节炎模型的治疗作用发现，苍耳子可以明显增加血清中IL-10和降低血清中TNF-α、IL-1β的表达水平，还能降低COX2和5-LOX蛋白在CFA大鼠外周血单核细胞中的表达，从而说明其在RA治疗的潜在作用。

1.2.2 IL-4 IL-4主要由活化的T细胞产生，是第一个深入研究的细胞因子〔24〕。IL-4能通过CD4+淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞在RA中发挥重要作用。IL-4的减少会影响RA特异性的Th1细胞介导的自身免疫反应〔25〕。目前，研究IL-4与RA关系的文章较多，且其在RA中的作用机制也比较清楚〔26〕，而研究中药在RA治疗中对IL-4影响的文章较为少见。

1.3 通过影响促炎和抗炎细胞因子平衡治疗RA 中药在治疗RA上有其独特的功效，作用是多重的，目前最常见的抗RA中药主要有雷公藤、芍药等。研究表明雷公藤不仅能下调COX、PGE2、IL-1、TNF-α等的表达，还能上调Treg、Foxp3、IL-10等的表达〔27〕，而对这些炎性因子的调节作用正是其发挥治疗RA作用的关键点。芍药能够减少PGE2、白三烯(LT)B4、NO、活性氧、促炎因子、趋化因子以及MMPs等来作用于RA的治疗〔28〕。青藤碱能显著抑制TNF诱导的细胞表面VCAM的表达和IL-6、CCL2、CXCL8等的释放〔10〕。雪里见能显著降低TNF、IL-1β、IL-6、IL-33等促炎因子的表达〔29〕。蔷薇能抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达〔30〕。黄芩苷能够抑制CAM-1、VCAM-1、IL-6、TNF-α等的表达〔14〕。姜黄素能够抑制TNF-α、IL-6、IL-8、MMPs等的表达〔31〕。三黄一龙汤能够降低IL-1、IL-6、IL-17、ESR、CRP等的表达〔32〕。在RA的实验研究中，通常是根据实验动物生理、病理的变化以及一些细胞因子TNF、IL、干扰素(IFN)等来确定药物对RA的治疗效果，足以显示细胞因子在RA治疗研究中的重要意义。

2 通过影响MMPs治疗RA

MMPs是由正常组织细胞或肿瘤细胞合成分泌，并必须依赖锌、钙金属离子存在才有催化活性的一个蛋白水解酶，主要作用是降解细胞外基质。MMPs主要由巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、内皮细胞产生。MMP-2可以浸润CD14+和CD68+，MMP-9可以浸润CD68+从而参与RA过程〔33〕。MMP-8能持续增加中性粒细胞的活性，因而可以作为RA中的一个重要标志〔34〕。MT1-MMP通过抑制血管翳而达到治疗RA的目的〔35〕。此外对MMP-3、MMP-7等与RA相关研究的文献也有报道，以探究治疗RA的有效方法。枸杞、复方鹿角霜能抑制MMP1、MMP-3在CIA小鼠体内的表达〔36〕。Lee等〔37〕研究发现重蚁木的提取物拉帕醌能够抑制LPS诱导的BV2神经胶质细胞中MMP-3、MMP-8、MMP-9等的表达，从而起到抗炎作用。Rong等〔38〕研究表明蟾蜍灵能够直接入侵RAFLs细胞外基质，抑制MMPs的产生，表明蟾蜍灵对RA的治疗潜力。黄志文等〔39〕通过建立SD大鼠膝骨关节模型发现中药补肾方可以激活MMP-13上游信号，从而抑制MMP-13的表达。单鹏程等〔40〕采用石膏外固定法制作兔膝关节模型，发现温阳益髓中药能够有效降低兔膝关节模型软骨组织中MMP-1、MMP-3、MMP-13表达，从而有效抑制MMPs的表达。

3 通过抑制滑膜细胞增殖治疗RA

滑膜异常增生是RA的典型病理特点，FLS是滑膜组织的重要组成部分，通过分泌各种炎性因子促进炎症的发展。在滑膜细胞与RA的研究上，主要有原代培养的类风湿关节炎FLS(RA FLS)和成熟细胞系MH7A。

3.1 RA FLS 原代RA FLS是从RA患者关节腔滑膜组织中取材，经过培养扩增，以3～7代进行研究。原代RA FLS贴近患者体内状态，存在个体差异，但其材料来源较少，所用代次有限，给科学研究带来一定困难〔41〕。Kusunoki等〔42〕研究发现雷公藤提取物能够减少COX2和PGE2蛋白在RA FLS 细胞中的表达，还可以通过促进S+G2/M期从而促进FLS细胞凋亡，而对G0/G1期细胞无作用〔32〕。Liu等〔43〕提取RA患者滑膜细胞，并分别给予10%正常人血清和RA患者血清培养24 h，加入0.4 mg/ml的丹参注射液，发现RA患者血清培养的细胞24 h后能显著促进FLS细胞凋亡，且0.4 mg/ml丹参注射液也可以通过促进细胞凋亡从而抑RA FLS的增殖。Yan等〔44〕研究发现穿心莲内酯可以显著降低RA FLS细胞中Bcl-2/Bax的比例，从而抑制RA FLS细胞增殖并促进其凋亡，因此有治疗RA的潜在价值。杨珺等〔45〕报道白藜芦醇可以剂量依赖性抑制佐剂性关节炎大鼠滑膜增殖，且高浓度白藜芦醇作用于滑膜细胞，可导致Hoechst33258染色体出现凋亡小体，从而诱导细胞凋亡。段一娜等〔46〕研究表明穿山龙水溶性总皂苷可以促进NF-κB p65抑制因子IκB-α基因及蛋白的表达，抑制RA患者FLS细胞中NF-κBp65的活化，从而降低NF-κBp65基因及蛋白的表达，这可能是其治疗RA的机制之一。

3.2 MH7A细胞系 MH7A是由原基因SV40T转染RA FLS 细胞后获得的永生细胞系〔47〕。MH7A作为成熟的细胞系，细胞形态有所改变，某些生物学特征也可能有所改变，且无法反映患者个体间的差异，但增值速度快，不受代次限制，一定程度上反映了RA FLS的各项指标，因此是研究RA的理想材料〔48〕。冯小可等〔49〕给予IL-1β诱导的MH7A细胞不同浓度的雷公藤红素处理，发现雷公藤红素能剂量依赖性抑制炎性细胞因子IL-6、TNF-α、IL-8 mRNA的表达，显著上调MH7A细胞中骨保护素/NF-κB受体活化因子配体(OPG/RANKL)的比值，从而减轻RA关节炎症。彭倩等〔50〕分离宽叶荨麻得到9种成分，分别研究9种成分对MH7A细胞增殖的影响，发现在被检测的9种成分中虎穴成分5α，6β-二羟基-胡萝卜苷能够抑制MH7A细胞增殖，诱导其凋亡，这可能是其发挥抗RA作用的机制之一。Wang等〔51〕研究发现穿心莲内酯可以通过作用于周期蛋白D1，时间剂量依赖性抑制MH7A细胞的增殖，促进其凋亡。

4 通过对微小RNA(miRNA)影响治疗RA

miRNA是一类长度约21～25碱基的非编码蛋白质的单链小分子RNA，广泛存在于多细胞生物及病毒体内，主要通过核酸序列互补匹配，结合到特定的靶miRNA上，抑制靶miRNA翻译过程或降解靶miRNA，发挥负调控作用。施春花等〔52〕通过分离50例RA患者及36例健康对照组的外周血单核细胞，发现RA患者外周血单核细胞miRNA-155 mRNA表达明显升高，从而抑制MMP-3的产生，且RA患者miRNA-155表达与C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、DAS28表现出正相关。王楷文等〔53〕通过提取RA患者血浆测定CRP、ESR、RF，并提取血浆miR-146a mRNA检测其表达，发现miR-146a与滑膜增生厚度、血流分级、RF均呈明显的正相关，提示血浆miR-146a可以作为RA患者疾病活动度的一个较特异性的预测指标。Miao等〔54〕临床研究发现RA患者体内miR-663 mRNA水平增加，从而诱导FLS增殖以及MMP-3、纤连蛋白的表达，因而认为miR-663是RA发病过程中的一个重要调节因子。Miao等〔55〕研究发现佐剂诱导的大鼠关节炎成纤维样滑膜细胞中Mi-R375显著降低，并发现Mi-R375是通过Wnt信号通路调节AIA的发病机制，这可能为RA的治疗提供一个新的方向。Dong等〔56〕临床研究发现伴随着STAT3表达的激活以及STAT5/pSTAT5和Foxp3表达的下降，miR-21表达明显降低，表明miR-21可能导致Th17/Treg失衡从而作用于RA。目前在RA研究中，因miRNA对RA的作用机制尚不完全清楚，中药对miRNA表达影响的文献报道较少见，更多的是研究miRNA在RA中的作用机制，因此研究对miRNA的作用可作为今后RA治疗研究的新方向。

5 小 结

中药在中国的应用具有悠久的历史，且在多种疾病的治疗上取得了良好疗效。近年来，越来越多的文献报道了中药抗RA的独特优势。目前，中药抗类风湿关节炎的治疗已应用于临床上，如雷公藤多苷、白芍总苷等单味中药及黄连解毒汤、桂枝芍药知母汤等中药方剂，均取得了显著效果，预示中药在RA治疗中的重大潜在价值，因此深入研究中药对RA的作用，探索更多抗RA的中药，并将其应用于临床，仍是今后研究的重点。

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〔2016-09-29修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金项目(No.81660751，81660151,81260504)；江西省重点研发计划项目(No.20161BBG70067)；南昌大学研究生创新专项资金项目(No.cx2015145)

1 南昌大学医学部医学实验教学中心

杨树龙(1966-)，男，博士，教授，博士生导师，主要从事医学生理学研究。

魏志萍(1990-)，女，在读硕士，主要从事医学生理学研究。

R593.22

A

1005-9202(2017)07-1808-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.103