糖尿病肾病治疗临床试验的研究进展

许 倬，涂晓文，曹海丽

·新进展·

糖尿病肾病治疗临床试验的研究进展

许 倬，涂晓文*，曹海丽

糖尿病肾病是糖尿病患者常见的并发症之一，严重危害公众健康。尽管肾素-血管紧张素(RAS)拮抗剂、降压、降糖等治疗能够延缓糖尿病肾病的进展速度，但目前尚缺乏针对其发病机制的有效治疗，部分患者仍会进展至终末期肾病(ESRD)。为了给糖尿病肾病患者的临床治疗提供更多选择，本文就近期发表的临床随机对照试验进行综述。

糖尿病肾病；临床试验；综述

许倬，涂晓文，曹海丽.糖尿病肾病治疗临床试验的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(20)：2535-2538.[www.chinagp.net]

XU Z，TU X W，CAO H L.Research progress of clinical trials for the treatment of diabetic nephropathy[J].Chinese General Practice，2017，20(20)：2535-2538.

糖尿病肾病是导致终末期肾病(ESRD)的主要病因，目前糖尿病肾病治疗主要包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，控制血糖、血压，调节血脂及生活方式等，但疗效不尽如人意。临床早期试验发现，部分新研制的药物如CCR2/CCL2抑制剂[1-2]、JAK抑制剂baricitinib[3]、蛋白激酶C抑制剂[4-5]等可能延缓糖尿病肾病进程，近期也陆续发表了一些Ⅲ期临床试验结果，显示有些已进入临床应用的药物可能为糖尿病肾病患者带来额外肾保护。本文对其中被证实安全有效的主要研究综述如下，以供临床参考。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)拮抗剂

肾素-血管紧张素系统(RAS)拮抗剂是目前糖尿病肾病标准治疗药物。ACEI/ARB，均具有独立于降压之外的降尿蛋白作用，可以减慢糖尿病肾病进程，理论上讲二者联用可能比单一用药更有效。然而，ONTARGET研究比较了10 mg/d雷米普利、80 mg/d替米沙坦与10 mg/d雷米普利+80 mg/d替米沙坦治疗55个月对动脉粥样硬化性血管病或糖尿病终末器官损害患者(n=25 620)肾脏的影响，结果发现，尽管联合用药能进一步减少尿蛋白，但增加了透析或肌酐翻倍等肾脏结局事件[6]。另一项大型临床试验VA-Nephrone-D研究中，分别给予尿清蛋白/肌酐比值(UACR)≥300 mg/g、估计肾小球滤过率(eGFR)30.0～89.9 ml·min-1·(1.73 m2)-1的糖尿病患者(n=1 448)单用氯沙坦及氯沙坦+赖诺普利联合治疗，该研究最终因联合治疗增加高血钾和急性肾损伤等不良事件的风险而提前终止[7]。综上，现有研究不支持ACEI与ARB的联合应用。

肾素拮抗剂可直接阻断肾素与血管紧张素原的结合，从源头上阻断整个RAS。目前肾素拮抗剂阿利吉仑联合RAS拮抗剂在糖尿病肾病治疗中的确切作用尚不明确。AVOID试验发现，糖尿病肾病患者(n=59)在100 mg/d氯沙坦基础上加用阿利吉仑治疗6个月，其平均UACR比安慰剂组减少20%，其中阿利吉仑组24.7%的患者UACR减少50%，而安慰剂组仅有12.5%，提示两者联用可能获得额外肾保护[8]。然而，对ALTITUDE研究数据的二次分析显示，ACEI/ARB联用300 mg/d阿利吉仑，虽可延缓2型糖尿病患者微量清蛋白尿进展至大量清蛋白尿的进程，但不能改善血肌酐倍增及ESRD等肾脏结局[9]。阿利吉仑对蛋白尿的有益影响为何未转化为肾脏保护作用，其原因仍需进一步研究。

RAS活化可引起醛固酮分泌，激活盐皮质激素受体从而调节钠平衡，促进炎症和纤维化；醛固酮拮抗剂，包括螺内酯(非选择性)和依普利酮(选择性)，可阻断RAS活化。临床试验证实，对于糖尿病或其他原因引起的慢性肾脏病患者，在RAS拮抗剂治疗的同时加用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，如依普利酮、螺内酯，能进一步降低蛋白尿[10]。然而，这些药物对远期肾功能的影响尚不明确，且发生高钾血症的风险高。新型口服非甾体MRA finerenone(BAY94-8862)是比螺内酯受体选择性更大、比依普利酮受体亲和力更好的MRA。Ⅱb 期ARTS-DN试验显示，对正在接受RAS拮抗剂治疗且合并大量清蛋白尿的糖尿病肾病患者分别给予7.5 mg、10.0 mg、15.0 mg和20.0 mg finerenone口服，90 d后治疗组UACR呈剂量依赖性的显著减少，且发生高钾血症概率较其他MRA低[11]，但finerenone的长期疗效还需要进一步的研究评估。

2 抗炎和抗氧化治疗

2.1 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂 己酮可可碱(PTF)是一种非特异性PDE抑制剂，目前用于治疗周围血管病，能增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)，并抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达，产生抗炎和免疫调节作用。2012年一项Meta分析纳入了17项临床随机对照试验(RCT)的991例糖尿病肾病患者，结果显示PTF可降低糖尿病肾病患者的微量清蛋白尿和显性清蛋白尿，改善肾功能，且无明显不良反应[12]。2015年前瞻性RCT(PREDIAN)将已接受标准RAS拮抗剂治疗的慢性肾脏病3～4期合并2型糖尿病患者分为1 200 mg/d PTF组(n=82)和对照组(n=87)，发现加用PTF治疗后PTF组eGFR小幅下降〔2.1 ml·min-1·(1.73 m2)-1与6.5 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕，且eGFR下降速度快于中位下降速度的患者比例减少(33.3%与68.2%)，UACR大幅度减少(-14.9%与5.7%)，PTF组尿液中TNF-α水平从中位16.0 ng/g下降至14.3 ng/g，对照组则无变化[13]。PTF价格低廉，是目前糖尿病肾病治疗中很有发展前景的药物，但上述研究多数规模较小，有些设计存在缺陷，因此需要严格设计的大规模研究以评估PTF的治疗效果。

2.2 二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂 DPP-4抑制剂通过提高肠高血糖素样肽1(GLP-1)水平，从而抑制AngⅡ信号途径及其促炎作用，产生肾保护作用。小型临床研究发现，口服西格列汀6个月后，尿蛋白正常以及合并微量清蛋白尿的2型糖尿病患者的尿蛋白均下降，提示西格列汀可预防尿蛋白的产生[14]。对另外一种DPP-4抑制剂利格列汀用于糖尿病患者肾保护的研究也均规模较小，但近期发表的2篇汇总分析显示，对于糖尿病肾病患者而言，该药可能是一个有效的治疗选择。2013年，GROOP等[15]对4项Ⅲ期临床试验数据分析发现，糖尿病肾病患者(UACR为30～3 000 mg/g)在RAS拮抗剂基础上加用5 mg/d利格列汀口服，治疗组(n=162)尿蛋白排泄率减少32%，安慰剂组(n=55)仅减少 6%，且其降尿蛋白作用独立于降糖及降压疗效之外。另一篇汇总分析纳入了13项Ⅱ期和Ⅲ期RCT，结果显示，利格列汀还可以降低糖尿病患者新发蛋白尿、尿蛋白增加、肾功能减退等肾脏疾病的风险，能够安全地用于糖尿病肾损害患者[16]。

2.3 维生素D受体(VDR)激活剂 VDR激活剂具有抗炎及肾保护作用。VITAL研究共纳入了存在尿蛋白的281例2型糖尿病患者，在ACEI/ARB治疗的同时，分别给予安慰剂、帕立骨化醇1 μg/d或2 μg/d治疗，24周时安慰剂组UACR变化为-3%，帕立骨化醇治疗组总的变化为-16%，其中1 μg/d治疗组变化为-14%，2 μg/d治疗组变化为-20%，帕立骨化醇2 μg/d治疗组患者表现出了早期、持续的UACR降低[17]，提示帕立骨化醇可能成为降低糖尿病患者肾脏病风险的新措施。事后分析显示，帕立骨化醇2 μg/d治疗组帕立骨化醇对高盐摄入患者的降尿蛋白作用较强，目前观察盐摄入与降尿蛋白疗效之间关系的PROCEED试验已结束(NCT01393808)，结果尚未公布。

2.4 钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂 SGLT2抑制剂主要抑制近端小管葡萄糖、钠重吸收，通过球管反馈降低肾小球内压，减轻氧化应激、炎症及肾小管间质纤维化。SGLT2抑制剂不仅降低血糖，还具有降压、减轻体质量及改善肾脏血流动力学等效应。2013年，美国一项为期52周的非劣性大型Ⅲ期临床试验(CANTATA-SU)比较了卡格列净(canagliflozin)与格列美脲对二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性，研究发现，与格列美脲相比，卡格列净治疗组在4周时eGFR略有下降，但在12～52周保持稳定[18]。另有小规模研究也显示，在RAS拮抗剂基础上加用达格列净(dapagliflozin)，治疗12周时可以降低2型糖尿病患者尿蛋白，改善血压及血糖[19]。最近对EMPA-REG OUTCOME试验中微血管并发症进行预先设定的分析显示，对于高心血管风险的2型糖尿病患者，恩格列净(empagliflozin)能够延缓肾脏病进展，降低临床相关肾脏病事件的发生率[20]。目前正在进行多项大样本临床试验(NCT02547935、NCT01989754、NCT02065791)进一步验证SGLT2抑制剂的长期肾保护作用。

3 其他治疗

3.1 抗纤维化治疗 转化生长因子β(TGF-β)是促进肾脏纤维化进程的重要因子，吡非尼酮(pirfenidone)可抑制TGF-β的合成，具有抗纤维化和抗炎作用，目前用于治疗特发性肺间质纤维化。2011年，SHARMA等[21]观察了吡非尼酮在eGFR 20～75 ml·min-1·(1.73 m2)-1糖尿病肾病患者(n=77)中的疗效，结果显示，虽然不能改变尿蛋白量，但1 200 mg/d 吡非尼酮可以提高eGFR〔增加(3.3±8.5) ml·min-1·(1.73 m2)-1〕，且不良反应较少，提示吡非尼酮可延缓糖尿病肾病患者的肾功能恶化。但因该研究样本量小，尚需大规模临床试验证实。

3.2 内皮素(ET)受体拮抗剂 在ET的3种异构肽中，ET-1通过2种受体产生作用，ETA受体主要介导血管收缩、水钠潴留、细胞增生、炎症及纤维化等，而ETB受体的生物学作用正好相反。阿肟生坦(avosentan)是非选择性ETA受体拮抗剂(ETA∶ETB= 50∶1)，是目前研究最广泛的ET拮抗剂。德国ASCEND研究将1 392例2型糖尿病患者在口服ACEI/ARB的基础上，随机分为阿曲生坦(25 mg/d、50 mg/d)口服或安慰剂，3组UACR平均减少44.3%、49.3%和9.7%，但由于治疗组出现明显的体液潴留和充血性心力衰竭，这项Ⅲ期试验不得不提前终止[22]。阿肟生坦对ETA受体选择性较差，可能是其造成水钠潴留的主要原因。阿曲生坦(atrasentan)是高度选择性ETA受体拮抗剂(ETA：ETB=1 200∶1)，RADAR试验发现，与安慰剂相比，0.75 mg/d和1.5 mg/d阿曲生坦联用RAS拮抗剂可降低糖尿病肾病患者〔UACR 300～3 500 mg/g，eGFR 30～75 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕的尿蛋白、24 h动态血压水平，虽然该药不增加外周水肿、心力衰竭概率，但会出现体质量增加和血红蛋白下降等不良反应[23]。分析认为，阿曲生坦出现体液潴留与高剂量、低eGFR等因素有关[24]，因此，临床应用此类药物时需谨慎选择患者，注意药物使用剂量。

3.3 舒洛地特 肾小球细胞外基质中糖胺聚糖(GAGs)水平下降是糖尿病肾病的主要病变之一，因此，引起了人们用外源性GAGs——舒洛地特治疗糖尿病肾病的兴趣。舒洛地特化学结构与肝素类似，进入人体后可降解成N-乙酰葡糖胺组件，从而使GAGs的前体合成增加。2002年，欧洲4国进行了舒洛地特治疗1型糖尿病和2型糖尿病合并蛋白尿患者的Di.N.A.S研究，该试验将223例血清肌酐<150 μmol/L的糖尿病肾病患者随机分为4组，分别予舒洛地特(50、100、200 mg/d)及安慰剂口服4个月，治疗组尿蛋白下降分别高于安慰剂组30%、49%、74%，停药4个月时200 mg/d舒洛地特组尿蛋白下降率仍高于安慰剂组62%(P=0.000 1)，提示其可呈剂量依赖性地显著降低尿清蛋白，作用效果持久[25]。但后来的2项多中心临床研究却未能进一步证实这一作用。2011年首先发表的一项多中心研究选择1 056例血清肌酐<1.5 mg/dl的2型糖尿病合并微量清蛋白尿患者，予舒洛地特200 mg/d和安慰剂口服，结果两组到达主要终点(UACR恢复至参考范围或较基线下降50%)的比例无差异(16.5%与18.4%)[26]。接着2012年澳大利亚墨尔本肾病研究小组发表了旨在验证舒洛地特肾保护作用的Sun-MACRO试验结果，遗憾的是，研究发现舒洛地特及安慰剂之间在血肌酐翻倍或ESRD主要终点上无差异，在随访了1 029人年后被提前终止[27]。目前舒洛地特在糖尿病肾病治疗中的前景不明，小规模临床试验仍显示其具有肾保护作用。

4 小结

综上所述，目前糖尿病肾病治疗中ACEI/ARB类药物仍占主导地位，近年来已开发研制了多种药物，虽然有些尚处于临床早期试验阶段，但有些已试用于临床，初步显示了治疗效果。随着今后大规模临床研究的进行，期待会陆续出现一些药物，不仅作用于血流动力学，在RAS拮抗剂基础上进一步降低蛋白尿，而是作为抗炎、抗氧化等改善病情药物用于RAS拮抗剂无效的患者，从而为糖尿病肾病治疗带来更多的选择和希望。

本文文献检索策略：

以(“albuminuria” AND “diabetes mellitus”) OR “diabetic kidney disease” OR “diabetic nephropathies” AND “clinical trial” 为检索式，检索PubMed 数据库，同时辅以文献追溯等方法，收集近10年来(截至2016年6月)公开发表的有关糖尿病肾病治疗的临床试验研究的英文文献，共检索到319 篇。纳入标准为所有糖尿病肾病治疗的临床试验文献，排除标准为非临床随机对照试验、非药物治疗、药物尚未上市、中药、观察对象已行血液透析、大部分阴性结果及未采用蛋白尿、肾功能进展作为观察终点等。

作者贡献：许倬、曹海丽进行资料收集与整理、撰写论文、成文并对文章负责；涂晓文进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：张小龙)

Research Progress of Clinical Trials for the Treatment of Diabetic Nephropathy

XUZhuo，TUXiao-wen*，CAOHai-li

DepartmentofNephrology，theGeneralHospitalofthePLARocketForce，Beijing100088，China

*Correspondingauthor：TUXiao-wen，Associatechiefphysician；E-mail：xiaowentu@126.com

Diabetic nephropathy(DN) is one of the common complications of diabetes mellitus that threatens human health severely.Although existing interventions such as inhibition of the renin-angiotensin system(RAS)，lowering hypertension and hyperglycemia have been shown to slow the progression of DN，no treatments are directed at its pathogenesis effectively.Some patients may still progress to end-stage renal disease(ESRD) ultimately.In order to offer more clinical options for DN management，we summarized the recent findings demonstrated in randomized controlled clinical trials.

Diabetic nephropathy；Clinical trial；Review

R 587.23

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.20.023

2016-08-19；

2017-02-27)

100088北京市，中国人民解放军火箭军总医院肾脏内科

*通信作者：涂晓文，副主任医师；E-mail：xiaowentu@126.com