钙离子通道阻滞药治疗慢性肾脏病合并高血压的有效性和安全性研究进展

夏 雷，肖 阳（遵义医学院附属贵航三00医院药剂科，贵阳 550009）

·综述讲座·

钙离子通道阻滞药治疗慢性肾脏病合并高血压的有效性和安全性研究进展

夏 雷＊，肖 阳（遵义医学院附属贵航三00医院药剂科，贵阳 550009）

目的：探讨钙离子通道阻滞药（CCBs）不同给药方案治疗慢性肾脏病（CKD）合并高血压的有效性和安全性，为临床治疗提供参考。方法：检索中国知网、万方数据库、PubMed、Science Direct、Springer Link等数据库，查阅近年来国内外相关文献资料，并进行归纳和综述。结果：CCBs单独使用以及与其他心血管系统药物联合使用对于治疗CKD合并高血压均有不同程度的效果，其中CCBs与血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ACEI/ARBs）联用疗效最佳，不良反应发生率最低。另外，CCBs的降压疗效和不良反应存在个体差异，受CACNA1C、CACNB2、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1等基因多态性和性别等的影响，并且其治疗效果与给药时间有相关性。结论：CKD合并高血压使用CCBs联合ACEI/ARBs是目前较理想的治疗方案，但应选择合适的给药时间，注意基因多态性和药物相互作用的影响。

钙离子通道阻滞药；慢性肾脏病；高血压；联合用药；基因多态性；给药时间

慢性肾脏病（CKD）患者的高血压发病率随着肾小球滤过率降低而增加，CKD 4期患者患高血压的比例高达80%[1]，而高血压是心血管病变和慢性肾衰竭的危险因素[2]。对于CKD合并高血压患者控制血压有利于减轻蛋白尿症状，改善肾小球的高滤过状态，减轻肾的负担，延缓慢性肾衰竭过程。然而，目前CKD合并高血压患者的血压控制情况并不理想。据估计，美国约有560万慢性肾衰竭患者，其中70%合并有不同程度的高血压；根据一项16 589例慢性肾衰竭患者的大样本研究显示，75%的慢性肾衰竭合并高血压的患者接受治疗后，只有11%的患者血压得到有效控制[≤130/80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）][3]。我国尚缺乏相关的大样本研究数据。当前，国外主要使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARBs）治疗CKD合并高血压，而我国该类患者（服用药物的）有一半以上单独或联合使用钙离子通道阻滞药（CCBs，又称钙拮抗药）治疗，主要是L-型CCBs。有研究认为，CCBs较ACEI、ARBs、β受体阻滞药等其他类别降压药物能更有效地降低CKD合并高血压患者的病死率[4]。笔者通过检索中国知网、万方数据库、PubMed、Science Direct、Springer Link等数据库，查阅近年来国内外CCBs不同给药方案治疗CKD合并高血压的相关文献资料并进行归纳和综述，探讨其有效性和安全性，旨在为临床治疗提供参考。

1 CCBs种类及治疗CKD合并高血压的相关机制

钙离子通道根据α1亚基的不同主要分为L-、T-、N-、P-、Q-、R-型几种亚型[4]：L-型钙离子通道主要分布于心肌和血管平滑肌细胞，在肾脏中主要分布在肾入球小动脉血管平滑肌细胞；T-型钙离子通道主要存在于心肌、神经元及血管平滑肌细胞中，在肾脏中主要分布在肾入球和出球小动脉血管平滑肌细胞中；N-型钙离子通道仅分布于神经组织，在肾脏中主要分布在肾入球和出球小动脉的神经末梢。

CCBs能阻滞细胞膜钙离子通道，抑制细胞外Ca2+内流，使血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2+，从而抑制细胞的兴奋-收缩偶联，导致血管平滑肌松弛、血管扩张，而发挥降压作用。现有资料表明，降低肾小球内压是缓解高血压患者蛋白尿的主要方法，为了降低肾小球内压，必须有效控制血压和出球小动脉阻力。目前临床应用的CCBs以L-型、T-型、N-型为主。不同类型的CCBs降压机制基本相似，但作用部位存在差异。L-型CCBs根据药物结构和作用于L-型钙离子通道的靶点，通常分为三苯哌嗪类（如氟桂利嗪）、苯烷胺类（如维拉帕米）、苯噻氮类（如地尔硫）、二氢吡啶类（如氨氯地平）。L-型CCBs主要通过阻滞血管和心脏中的电压依赖性L-型钙离子通道，抑制细胞外Ca2+的内流作用，降低细胞内Ca2+水平，减弱兴奋-收缩耦联，舒张外周血管，降低外周血管的缩血管效应；并能抑制血管紧张素Ⅱ和α肾上腺素能受体的缩血管效应；还能减少肾小管对Na+的重吸收，减少血容量，从而降低血压。它能舒张肾入球小动脉，因此能改善肾血管微循环，保护肾功能。目前对T-型CCBs（如贝尼地平、依福地平和马尼地平）和N-型CCBs（如西尼地平）的研究也越来越多。T-型钙离子通道参与心肌窦房结与神经元的起搏活动和重复发放，维持细胞自律性，调节细胞的生长与增殖，松弛血管平滑肌，降低血压；它还能引起肾出球和入球小动脉扩张，使肾小球毛细血管压保持平稳降低，降低肾小球的高渗透性，从而减少蛋白尿，缓解肾损伤。据报道，醛固酮能加剧肾功能损伤，加重肾脏血管损伤、肾间质纤维化、肾小球硬化和降低抗高血压药物的疗效，而T-型CCBs能抑制肾素和醛固酮的释放，减少Na+的重吸收，防止水钠潴留。并且，T-型CCBs发挥肾保护作用的机制除了血流动力学因素外还有其他一些机制，如能抑制十四烷酸佛波醇酯（PMA）引起的肾小球系膜细胞的核因子-κB（NF-κB）激活，通过抑制激活蛋白-1（AP-1）抑制肾小球系膜细胞增殖，有利于清除坏死的肾细胞，抑制炎症过程，从而起到肾保护作用[5]。N-型CCBs能抑制神经递质的释放，抑制肾交感神经兴奋性，使血管舒张，血压降低。它能使肾入球和出球小动脉扩张，降低肾小球内压，降低肾小球的蛋白渗透，缓解肾损伤[6]。总之，使用L-型、T-型、N-型CCBs都能降低血压，改善肾血管微循环，从而保护高血压患者肾功能。

2 CCBs单用及联用治疗CKD合并高血压的有效性和安全性

对于CKD合并高血压亚洲（包括中国）习惯使用CCBs控制血压，欧美则习惯使用ACEI或ARBs控制血压。单用CCBs的情况下，L-型CCBs对血压的控制作用总体上优于T-型，但T-型CCBs药理作用更多，除了能用于控制血压外，还能显著提高肌酐的清除率，减轻蛋白尿，提高肾脏生存率，然而，T-型CCBs降低尿蛋白水平的效果又不如ACEI/ARBs[7]。先使用L-型CCBs氨氯地平控制血压，再换用N-型CCBs西尼地平（兼有L-型钙离子通道阻滞作用），血压保持不变，尿白蛋白和肌酐比率（ACR）降低，提示西尼地平降低CKD合并高血压患者血浆醛固酮和尿蛋白水平的作用优于氨氯地平[8-9]。临床实践表明，常规剂量的ACEI/ARBs单独使用往往不能将CKD合并高血压患者的血压控制在正常水平（≤130/80 mmHg），而常规剂量的CCBs单独使用虽然在降低舒张压方面的作用很明显，但不良反应发生率较高。越来越多的临床证据显示，单独用药的治疗方案并不足以有效控制CKD合并高血压患者的血压，而倾向于采取CCBs与ACEI/ARBs联合使用的方案进行治疗。

虽然CCBs不能增加ACEI/ARBs的肾保护作用，但在ACEI/ARBs的基础上加用CCBs能降低CKD合并高血压患者收缩压的变异性，ARBs+CCBs和ACEI+CCBs两种联合治疗方案都能有效降低心血管不良事件的发生率[10-12]。也有研究者比较了ARBs和CCBs联合使用与大剂量ARBs单独使用对CKD合并高血压患者尤其是老年高危患者的疗效，结果男性患者更适合使用ARBs+CCBs，与单独使用加倍剂量的ARBs相比，更能提高血压控制率以及降低心血管事件发生的风险；女性患者则不存在上述差异[13-15]。另有研究显示，ACEI和CCBs单片联合治疗能显著降低患者的收缩压，且不良反应发生率极低，有利于减少医疗事故发生，降低医疗成本，提高患者的用药依从性[16-17]。那么，联合用药又该采取什么方案呢？Yang W等[18]研究了CCBs+ARBs、ARBs+氢氯噻嗪、ACEI+氢氯噻嗪联合使用治疗CKD合并高血压患者的疗效，设计了两种给药方案：两种药单片联合（n＝382 476）和两种药多片自由组合（n＝197 375），发现单片联合不仅经济实惠，而且比自由组合更为安全、有效，能降低入院率，有更好的治疗依从性和连续性。美国商业医疗保险行业的12 628份相关索赔资料显示，使用缬沙坦（ARBs）和氨氯地平单片联合治疗CKD合并高血压患者的依从性更好，平均医疗花费也比使用缬沙坦和氨氯地平多片自由组合节约16%～20%[19]。有研究者还进一步探究了单片联合用药的剂量和策略问题，将CKD合并高血压患者分为两组，治疗组给予培哚普利3.5 mg+氨氯地平2.5 mg，对照组给予氨氯地平2.5 mg+缬沙坦80 mg，连续使用3个月，若血压得不到有效控制则将给药剂量加倍（治疗组：培哚普利7mg+氨氯地平5 mg；对照组：氨氯地平5 mg+缬沙坦160 mg），第1个月两组的血压控制率分别为33%和27%，3个月后两组血压均下降，培哚普利+氨氯地平组平均收缩压比缬沙坦+氨氯地平组低2.0 mmHg，舒张压低1.5 mmHg，表明培哚普利+氨氯地平单片联合给药方案降压作用更强，对高血压的控制率更高[20]。CDK合并高血压患者使用洛沙坦20 mg+尼莫地平40 mg治疗的降压效果优于洛沙坦50 mg+氢氯噻嗪12.5 mg，且前一种方案治疗有利于保护肾功能和动脉血管壁弹性，不影响尿酸水平和脂类代谢[21]。此外，使用氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗CKD合并高血压虽不能改善肾小球高滤过状态，但能有效降低血压和尿蛋白水平[22]。

3 CCBs降压疗效和不良反应的药物基因组学研究

临床实践中，CCBs治疗CKD合并高血压时存在降压疗效个体差异大等问题，而药物基因组学研究发现这种个体差异主要与CACNA1C、CACNB2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6等基因多态性有关。L-型钙离子通道α1C亚基基因（Calcium channel，voltage-dependent，L type，alpha 1C subunit gene，CACNA1C基因）多态性位点rs2238032与我国高血压患者服用小剂量氨氯地平的疗效相关，对小剂量氨氯地平疗效的反应由强到弱的基因型依次为：TT、GT、GG。CACNA1C基因多态性位点rsl051375、、rs2239050、rs2239128可能也与氨氯地平疗效的个体差异有关[23-24]。而CACNA1C基因的多态性位点rs2299661、rs216008与硝苯地平的降压作用的个体差异有关，rs2299661位点的基因多态性可影响其降低舒张压的作用，CC基因型的降压作用明显高于CG和GG基因型；rs216008位点的基因多态性可影响其降低收缩压的作用，降压作用CC基因型＞CT基因型[25]。

CYP3A5、CYP2D6、CACNB2、CYP3A4和ABCB1等基因多态性是我国汉族人群在口服CCBs降压治疗中出现个体差异的原因之一。研究显示，CYP3A5*3和POR* 28基因影响健康成人体内硝苯地平的分布，给予相同剂量时，半衰期（t1/2）POR*28 CT/TT基因型＞POR*28 CC基因型，CYP3A5*3 GG＞POR*28 CC；硝苯地平的最高血药浓度（Cmax）POR*28 CT/TT基因型＜POR*28 CC基因型，CYP3A5*3 GG＜POR*28 CC[26]。根据对我国不同民族的药物基因组学研究[27]，发现了2个与高血压有关的L-型钙离子通道β2副族基因（CACNB2）多态性位点rs7069292、rs11014166。其中，rs7069292 C＞T（C突变为T）与原发性高血压发生有关，它在原发性高血压患者体内发生的比例较高；位点rs11014166与血管收缩压增加有关。

CYP3A4抑制剂和CCBs联合使用发生药品不良反应的风险比CCBs单独使用时高53%。据报道，CYP3A4抑制剂克拉霉素和CCBs合并用药能发生药物相互作用，引发急性肾损伤的风险较高，其中与二氢吡啶类药物（尤其是硝苯地平）合用风险最高[28]。二氢吡啶类药物尼莫地平可以由CYP3A5代谢，而氨氯地平主要由CYP3A4代谢，CYP3A4的基因多态性是使用氨氯地平控制血压时出现个体差异的原因之一，CYP3A4 A392G、CYP3A4 T16090C基因能影响氨氯地平的降血压作用。对美国黑人的研究显示，CYP3A4 A392G的G等位基因携带者对氨氯地平的代谢能力较强，降血压需要的剂量相对较大，而CYP3A4 T16090C的C等位基因携带者对氨氯地平的代谢能力较弱，对氨氯地平更为敏感；并且，CYP3A4 A392G和CYP3A4 T16090C基因对氨氯地平降压作用的影响存在性别差异，女性转运氨氯地平的能力较弱[29]。在对我国人群的研究中发现，氨氯地平的降压疗效也存在性别差异，携带三磷酸腺苷（ATP）结合蛋白B亚家族成员1（ABCB1）基因3435CC或CT基因型的女性对氨氯地平最为敏感[30]。另外，由于CCBs能抑制药物代谢酶CYP3A4的活性，故可抑制降糖药物瑞格列奈、抗凝药物氯吡格雷等的代谢，提高其血药浓度[31]。CCBs与氯吡格雷联用虽然不会增加心血管事件的发生率，但会增加氯吡格雷的治疗血小板反应性（Ontreatment platelet reactivity，OPR），提高其抗血小板作用，这种作用受CYP3A4（IVS10+12G＞A）基因多态性的影响。其中，A等位基因携带者更易受CCBs的影响，只有GA和AA基因型在氯吡格雷合并CCBs时OPR增加的风险升高，A等位基因的数量与两者合并用药的风险呈正相关[32-33]。总之，基因多态性可能影响CCBs使用的有效性和安全性，CCBs也能影响其他经CYP3A4代谢的药物的有效性和安全性。

4 CCBs用于CKD合并高血压的时间治疗学研究

高血压人群的动态血压与正常人存在一定的差异，可能出现“非杓型”“反杓型”血压。CKD合并高血压患者的血压变异更加复杂。CCBs治疗CKD合并高血压的疗效不仅要注意个体差异，还要注意与给药时间的相关性。目前，国内在这方面的研究还比较少。马世兴等[34]对337例合并高血压的CKD患者夜间血压控制状况进行了统计分析，发现虽然75.6%的患者接受了CCBs治疗，56.9%的患者接受ACEI/ARBs治疗，74.5%的患者接受联合降压治疗，但可能由于只有63.2%的患者在睡前用药，患者夜间血压控制率仍仅为22.8%。未合并CKD的高血压患者日间舒张压往往较高，而合并CKD的高血压患者夜间收缩压往往明显升高，且CKD分期越晚，夜间血压升高越显著，CKD 1期平均可升高8.1%，CKD 5期平均可升高34.9%[2]。睡前使用降压药物和白天清醒时使用降压药物的患者相比，前者夜间收缩压和舒张压的下降幅度尤其明显，可以有效避免夜间高血压的发生[35-37]。因此，对于使用中、短效CCBs治疗高血压合并CKD的患者，选择夜间适宜的时间点给药可能会取得更好的疗效。

5 结论

CKD易并发高血压，而高血压又能加快CKD患者的肾衰竭过程，增加心血管事件的发生率和病死率。我国目前尚缺乏CKD合并高血压大样本临床研究数据，国外研究结果显示，CKD合并高血压患者的治疗率远远高于单纯高血压患者，但血压未达标率也远远高于单纯高血压患者。国内外医学界共同面临着高血压在CKD患者中的发生率高而控制率低的难题。近年来，随着新型CCBs的不断出现，及对相关基因如CACNA1C、CACNB2、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1等多态性的研究的逐渐深入，CKD合并高血压的治疗方案正在由单一的CCBs或ACEI/ARBs转变为联合用药，再进一步发展为单片联合用药和单片大剂量联合用药。尽管这些联合用药方案的有效性和安全性已通过大量临床研究被证实，但是联合用药中药物相互作用和不良反应仍然不容忽视，仍需要进行更进一步的评估。

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（编辑：周 箐）

R972+.4

A

1001-0408（2017）03-0428-05

2016-01-31

2016-12-16）

＊药师，硕士。研究方向：心血管药理。E-mail：745605303@qq. com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.40