糖尿病与阿尔茨海默病相关性研究进展

2017-01-17耿艳娜陈清光张博渊朱雅楠金龙珍张子霖

中国老年学杂志 2017年8期

关键词：阿尔茨海默抵抗磷酸化

耿艳娜陈清光张博渊吕璐朱雅楠金龙珍张子霖陆灏

(上海中医药大学附属曙光医院内分泌科，上海 201203)

糖尿病与阿尔茨海默病相关性研究进展

耿艳娜陈清光张博渊1吕璐朱雅楠金龙珍张子霖陆灏

(上海中医药大学附属曙光医院内分泌科，上海 201203)

糖尿病；阿尔茨海默病；胰岛素抵抗

糖尿病特征为高血糖及相关的微血管和大血管并发症，包括视网膜病变、糖尿病肾病及心血管疾病。阿尔茨海默病(AD)是以进行性认知障碍和记忆力受损为主的中枢神经系统疾病，长久以来人们认为这两种疾病互不相干。现就两者的相关性进行论述。

1 糖尿病与AD的相关性研究

糖尿病与AD都是与年龄高度相关的疾病，越来越多的研究表明糖尿病患者罹患AD的风险高于非糖尿病患者。高曲文等〔1〕为了探讨2型糖尿病(T2DM)对AD风险的影响，对1 040名男性进行随访调查，其中T2DM患者262例，同时患有AD者13例，778例非糖尿病患者中有16例AD患者，两组间AD患病率有显著差异，但这一差异仅存在72～81岁年龄段，82岁以上两组AD患病率无差异。Ott等〔2〕对6 370人进行调查研究，发现T2DM患者发生AD的风险是非糖尿病患者的2倍，且使用胰岛素降糖治疗的患者发生AD风险升高4倍。Arvanitakis等〔3〕对824名年龄>55岁的受试者进行5.5年的随访，有151人发展为AD，糖尿病患者发生AD风险比非糖尿病患者高0.65倍。Peila等〔4〕对2 574人进行3年随访，对其中216人进行脑活检，发现糖尿病与AD的正相关性在载脂蛋白(APO)Eε4等位基因携带者更明显，且仅口服葡萄耐量实验(OGTT)2 h血糖升高者发生AD风险与糖耐量正常者相比无明显差异。Ahtiluoto等〔5〕调整性别、年龄、教育等因素后，发现在>85岁的老年人，糖尿病发生AD的风险超过非糖尿病2倍。

糖尿病与AD发病风险并无明显相关性。Xu等〔6〕对1 301例受试者进行4.7年的随访，其中糖尿病患者114例，随访期间260例发展为AD，49例发展为血管性痴呆，结果提示糖尿病并没有明显增加AD的风险。Akomolafe等〔7〕对2 210名老年人进行长达12.7年的随访，研究起始有202例糖尿病患者，发展为AD的有17例，而2 008例非糖尿病受试者有220例发展为AD，两组发生AD风险无明显差异。Kopf等〔8〕meta分析了11项关于糖尿病与AD的研究，其中4项表明二者呈正相关，7项研究显示二者无明显关联。

究其原因发现各项研究中所采取的糖尿病与AD的诊断标准不一致，并且虽然各项研究受试者人数众多，但其中糖尿病受试者人数太少，或许糖尿病受试人数过少是导致结论不一致的最主要原因。

2 糖尿病增加AD风险的机制

2.1 胰岛素抵抗既往对AD的研究大多集中于tau蛋白的过度磷酸化及β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，随着研究的深入，人们逐渐认识到AD其实是一种有脑胰岛素及胰岛素样生长因子抵抗介导的代谢性疾病。AD与胰岛素抵抗所致的疾病有许多共同特征〔9〕，包括氧化应激增加、促炎因子激活、线粒体功能障碍和能量受损。AD早期脑内葡萄糖利用率下降，随着疾病的发展，脑内胰岛素信号转导异常，葡萄糖利用受损及能量产生障碍。人类尸检研究〔9〕表明脑胰岛素抵抗是AD基本病理特征并伴随AD始末。老年斑是AD的主要病理表现之一，Aβ是老年斑的主要组成成分。Aβ是由其淀粉样蛋白前体(APP)经β分泌酶和γ分泌酶水解而来，α分泌酶和γ分泌酶可以水解APP，减少老年斑的形成。Aβ是认知功能障碍、记忆力减退、行为异常为特征的神经退行性疾病的起始因子，可被胰岛素降解酶(IDE)降解，胰岛素抵抗时过量表达的胰岛素与Aβ竞争结合IDE，减缓Aβ的降解。胰岛素能够促进α分泌酶活性，使APP产生可溶性且具有神经营养作用的可溶性APP(sAPP)，减少Aβ沉积。当发生胰岛素抵抗时，胰岛素效能减低，sAPP生成减少，具有神经毒性的Aβ生成增加，促进老年斑的形成〔10〕，促进AD发病。

2.2 氧化应激和内质网应激糖尿病患者机体代谢紊乱，葡萄糖利用率降低，体内过剩的糖类物质和游离脂肪酸自身氧化产生过多的活性氧(ROS)，ROS的不断蓄积，损害细胞的抗氧化能力，使机体处于氧化应激状态。氧化应激会增加炎症因子的释放，如C反应蛋白、白细胞介素(IL)-6，Aβ斑块附近的胶质细胞释放的炎症因子会损伤神经细胞功能。

同时ROS会使钙稳态失衡，钙离子内流使钙调节蛋白激酶及钙离子依赖性蛋白激酶过度活化，造成蛋白激酶与蛋白磷酸酶比例失调，促进tau蛋白过度磷酸化〔11〕。此外胞内钙离子浓度增加引起线粒体功能障碍,进而导致体内产生更多的ROS,加重氧化应激。钙离子内流、氧化应激、线粒体功能障碍加速神经细胞死亡，损害神经功能，最终促进AD的发病。

内质网是体内重要钙离子储存器，也是蛋白质与脂质合成、翻译后修饰、多肽链正确折叠与装配的场所。糖尿病患者体内高糖等因素可耗尽内质网中的钙离子，促进蛋白糖基化，引起二硫键错配，减少蛋白质从内质网向高尔基转运，导致未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网蓄积，使内质网功能发生改变。长期内质网应激可使体内脂质代谢紊乱，导致毒性脂质积累，如神经酰胺，引起促炎因子和细胞凋亡通路的激活，这些异常反应都会促进AD的发生。

2.3 糖基化终末产物(AGEs) 高糖及氧化应激促使AGEs产生过多，加速细胞老化，抑制神经球形成〔12〕。研究证明高糖可诱导Aβ和tau蛋白发生非酶糖基化，促进AGEs累积，引起Aβ生成增加，促进神经纤维缠结形成，抑制神经干细胞增殖，从而影响神经再生和认知功能，促进AD的发生。T2DM使AGEs受体(RAGE)表达上调，RAGE可与Aβ结合，引起神经元毒性、血管功能紊乱及持久的炎症反应。

2.4 炎症反应生理情况下，胰岛素与细胞表面胰岛素受体结合，经胰岛素受体底物将胰岛素信号向下游传递。受体底物上酪氨酸的磷酸化会激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)等，支持细胞代谢，促进细胞对糖的利用。而糖尿病患者体内炎性因子增加，如肿瘤坏死因子、IL等可引起C-JunN-末端激酶(JNK)激活，激活的JNK使丝氨酸残基发生磷酸化，通过PI3K途径引起胰岛素信号转导异常，抑制糖原合成激酶(GSK)-3β的磷酸化，使磷酸化(PHF)-tau蛋白表达过度，导致tau蛋白过度磷酸化，生成不溶性纤维，导致神经元纤维缠结等神经元细胞骨架损伤的产生〔13〕。炎症可激活星形胶质细胞，诱导Aβ产生具有神经毒性的ROS，加速神经细胞，被激活的星形胶质细胞通过释放IL促进神经纤维缠结，最终导致AD的发生。

3 AD的治疗

3.1 降糖药物对AD的治疗作用 AD患者脑内胰岛素抵抗增加，与糖尿病存在相似的胰岛素信号转导异常，那么可从糖尿病角度治疗AD,或许会有意想不到的效果。

研究表明罗格列酮可改善AD患者的认知功能。Inestrosa等〔14〕研究证实罗格列酮可通过激活过氧化物酶体增殖物激活的受体(PPAR)γ保护大鼠海马神经元免受Aβ的沉积所致的神经退化。张玉霖等〔15〕在侧脑室注射链脲佐菌素(STZ)制备AD大鼠模型中，使用罗格列酮后，AD大鼠在水迷宫试验中逃避潜伏期缩短，经过平台次数增加，证明罗格列酮有改善认知功能的作用〔16〕。姜腾等〔17〕试验表明吡格列酮可改善外周及脑胰岛素抵抗，降低海马组织tau蛋白磷酸化水平。杨雁等〔18〕运用罗格列酮对T2DM大鼠进行干预,分别灌胃0 w(T2DM组)、灌胃2 w〔噻唑烷二酮类降糖药(TZD)2组〕、灌胃4 w(TZD4组),结果表明T2DM组与正常对照组相比大鼠海马tau蛋白磷酸化程度及APP表达升高，TZD2组、TZD4组tau蛋白磷酸化程度减低，Aβ沉积减少，且TZD4组下降幅度更大，表明TZD干预可降低T2DM发生AD风险。

研究报道鼻内胰岛素给药能改善早期AD认知障碍〔19〕。杨雁等〔20〕发现鼻腔滴入胰岛素可改善大鼠海马tau蛋白过度磷酸化状态，而皮下胰岛素注射对T2DM时AD病理变化无明显作用。D'Amico等〔21〕通过向AD小鼠腹腔注射二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，结果表明小鼠学习及记忆力提高，脑组织胰高血糖素样肽(GLP)-1含量增加，Aβ及APP含量降低。Kosaraju等〔22〕的研究证实DPP-4抑制剂可改善AD小鼠认知能力及记忆能力，且这种改善作用存在剂量依赖性。虽然以上药物在一定程度改善AD症状，但由于降解快，并且经过血脑屏障的药物浓度低，治疗AD的效果不显著。GLP-1是由肠道L细胞分泌的肽类激素，以葡萄糖依赖方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素而降低血糖。GLP-1也可在脑内产生，并且可与海马区及大脑皮质椎体细胞上的GLP-1受体结合而发挥神经保护作用，不存在其他降糖药物降解快，通过血脑屏障药物浓度低的问题，可以维持突触完整性，减少β淀粉样蛋白的沉积，抑制炎症反应〔23〕。临床常用的GLP-1类似物有艾塞那肽和利拉鲁肽，实验证明艾塞那肽和利拉鲁肽可降低糖尿病大鼠胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化水平，改善脑胰岛素抵抗，从而成为治疗AD新的研究热点。

3.2 中医药治疗AD 糖尿病引发的AD应属于我国古代“消渴呆病”范畴，《石室秘录》云：痰势最盛，呆气最深。脾虚气血生化乏源，运化水湿不及，致使痰浊、水湿阻滞脑络，日久肾虚，髓海不足，神机失用。大量研究表明糖尿病与AD发病风险存在相关性，且应用降糖药物治疗AD取得了一定的效果。梁丽娜等〔24〕研究表明滋补脾阴方可上调糖尿病大鼠IDE表达，降低淀粉样蛋白含量，从而改善糖尿病性认知功能障碍。我科通常用健脾清化方治疗糖尿病，降糖显著，且能明显改善糖尿病引发的各种症状。健脾清化方主要由党参、山药、黄精、葛根、鬼箭羽、黄连、黄芩、黄芪等药物组成。实验证明黄连素可以通过PI3K途径磷酸化GSK3，抑制APP磷酸化，减少Aβ沉积，增加IDE的表达，促进Aβ降解。另外黄连素可提高糖尿病大鼠GLP-1水平，保护神经细胞免受毒性损害，进而减少AD风险。党参多糖可以促进胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，从而降低血糖。黄涛等〔25〕实验表明党参提取物对小鼠记忆障碍和空间障碍有明显的改善作用。山药、黄精、鬼箭羽可以降低大鼠超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低丙二醛水平，临床研究表明单味山药具有降糖效果，不仅降低血糖，且会升高大鼠体内C肽水平，黄精也常常用于糖尿病的治疗。葛根素可抑制β细胞凋亡，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，还可以修复大鼠海马区神经损伤，抑制一氧化氮合酶(NOS)表达，减少一氧化氮(NO)的生成，减轻脑神经元的凋亡，保护神经细胞，改善大鼠学习记忆能力。鬼箭羽可降低血液黏度，降低血糖。黄芩可抑制Aβ沉积，促进神经细胞分化，抵抗神经细胞凋亡，清除氧自由基，抗氧化，改善学习记忆能力。临床及实验研究证明健肺清化方降糖效果显著并且可以降低AD风险。

王健等〔26〕研究表明海风藤可以改善AD大鼠水迷宫学习记忆能力，并且可以清除脑内过量的氧自由基。吕俊华等〔27〕也发现海风藤可以抑制β-APP基因表达，减少脑内Aβ的沉积，从而对治疗AD起一定作用。陈超杰等〔28〕研究证明三七具有改善记忆力，提高学习能力，抑制Aβ的沉积，抗氧化，保护神经功能，可用于治疗AD。金虹〔29〕发现益智仁、丹参、钩藤具有抑制乙酰胆碱的作用。目前公认对治疗AD有效的单味中药有三七、益智仁、何首乌、人参、五味子、银杏叶提取物、石杉碱甲等〔30〕。尽管中医药对治疗AD取得了不错的成果，但是中药是通过何种作用机制治疗AD，是否通过增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗进而达到治疗AD呢，这需要进一步研究探讨。

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〔2015-12-29修回〕

(编辑苑云杰/杜娟)

上海市中医临床重点实验室(14DZ2273200)；上海市中医药事业发展三年行动计划项目(ZYSNXD-CC-YJXYY)

陆灏(1969-)，男，博士生导师，主任医师，主要从事内分泌疾病研究。