利福平药动学影响因素的研究进展

荆 颖，黄淑萍，王 倩，张 洁（天津市海河医院/天津市呼吸病研究所/国家中医药管理局中医药防治传染病重点研究室，天津 300350）

利福平药动学影响因素的研究进展

荆 颖＊，黄淑萍，王 倩，张 洁（天津市海河医院/天津市呼吸病研究所/国家中医药管理局中医药防治传染病重点研究室，天津 300350）

目的：为临床合理应用利福平（RFP）以及实现其个体化用药提供参考。方法：查阅PubMed、中国知网等数据库中收录的（1985－2015年）RFP的药动学及相关影响因素研究文献，并据此进行归纳和总结。结果：患者合并疾病、药物剂型、联合用药及食物等因素对于RFP吸收方面存在影响；患者合并疾病、性别、体质量等因素对于RFP分布方面存在影响；患者生活习惯、性别、年龄、体质量、基因多态性、联合用药及结核杆菌基因变异等因素对于RFP代谢方面存在影响。结论：RFP的药动学受到多种因素影响，在临床结核病治疗工作中，除常规的RFP血药浓度监测外，还应开展相关基因多态性检测以便调整剂量和防止耐药的发生，并综合考虑患者多方面情况包括基因型来制订个体化给药方案，以促进临床合理用药。

利福平；药动学；影响因素；基因多态性

自20世纪80年代以来，耐药结核（Tuberculosis，TB）尤其是耐多药TB的发病率不断上升，人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染并发TB导致TB疫情再度蔓延，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。令人遗憾的是，近几十年来几乎没有新作用机制的抗TB药问世[1]。利福平（Rifampicin，RFP）是一种半合成抗菌药物，能抑制细菌DNA转录合成RNA，对TB杆菌和其他分支杆菌（包括麻风杆菌等）在宿主细胞内、外均有明显的杀菌作用。因此，以RFP为代表的一线抗TB药，在TB治疗中任重道远[2-5]。而RFP的药动学及其影响因素研究可以为抗TB治疗的成败提供理论依据，是该方面研究的焦点。故笔者以“Rifampicin”“Pharmacokinetic”“利福平”“药动学”等组合作为关键词，查阅PubMed、中国知网等数据库中收录的（1985－2015年）有关RFP的药动学及相关影响因素的研究文献，并据此进行归纳和总结，旨在为临床合理应用RFP以及实现其个体化用药提供参考。

1 在RFP的吸收方面

1.1 合并疾病对于RFP吸收的影响

研究显示，在TB合并2型糖尿病的患者中，RFP的吸收速率常数（Ka）高于不合并2型糖尿病的TB患者[6]。该研究人群在临床中较为常见，提示临床医师在用药时应考虑患者所合并疾病对于RFP吸收的影响。

1.2 剂型对于RFP吸收的影响

有观点认为，采用吸入给药可以通过提高抗TB药在肺部的血药浓度来提高其治疗作用。一项研究对象为几内亚猪的实验证实，RFP雾化吸入可以缩短药物的达峰时间（tmax），提高血药浓度，并且用药剂量更低[7]。提示如果在人群中应用该剂型可能达到用量低、达峰快、血药浓度高、不良反应少的目标。一项对墨西哥TB患者的研究中发现，制剂配方组成是影响Ka和生物利用度（F）的因素[8]。另一项对印第安健康成人的研究显示，600 mg溶液剂与450 mg片剂相比，药物在体内的tmax短，血药浓度高，药-时曲线下面积（AUC）大，清除率（CL）低[9]，但两组之间的药动学参数变化的幅度与剂量的变化幅度不成正比。

1.3 联合用药对于RFP吸收的影响

在TB患者的抗TB治疗过程中，药物的联用是治疗的基础，作为一线抗TB药的RFP和异烟肼（INH）两者常常联用，INH是肝药酶抑制剂，而RFP是肝药酶诱导剂，两者联用可能存在潜在的相互作用。有研究证实，同时服用抗坏血酸和RFP-INH复合物时，抗坏血酸可以防止RFP在酸性环境中降解而提高RFP的生物利用度，以提高抗TB治疗的效果[10]。

1.4 食物对于RFP吸收的影响

在一项以亚洲大象为对象的群体药动学模型研究中发现，食物摄取对于RFP的延迟吸收是一个显著的影响因素[11]，服用RFP同时摄取食物的研究对象延迟吸收的时间为2.69 h，不同时摄取食物的延迟吸收时间为0.496 h。

2 在RFP的分布方面

2.1 合并疾病对于RFP分布的影响

韩国学者的研究发现，TB合并2型糖尿病的患者中RFP的表观分布容积（Vd）大于不合并2型糖尿病的患者[6]。

2.2 性别对于RFP分布的影响

在对墨西哥TB患者的研究中发现，性别与RFP的Vd大小有关，男性比女性的Vd高29%[8]。

2.3 体质量对于RFP分布的影响

在以亚洲大象为对象的群体药动学模型研究中发现，体质量作为一项随机变量对于RFP的Vd具有显著影响[11]。

3 在RFP的代谢方面

3.1 生活习惯对于RFP代谢的影响

吸烟可以抑制CYP3A5的表达[12]；饮酒常与机体的代谢酶相关，乙醇作为肝药酶的诱导剂长期应用必然导致代谢乙醇相关的肝药酶活性增加[13]，吸烟和饮酒对于肝药酶的影响可能会对RFP代谢产生潜在影响。

3.2 基因多态性对于RFP代谢的影响

在南非TB病患者中，肝脏药物转运体1B1 （SLCO1B1）rs4149032基因的表达较普遍，该基因的表达使得RFP的血药浓度降低[14-15]；CYP2C9＊2/＊3和＊3/＊3基因的表达导致较低的RFP血药浓度[16]；CYP2C19 ＊2位点的AA基因型与GG基因型患者相比，给药后2、4、8 h前者RFP血药浓度显著高于后者，差异有统计学意义（P＜0.05）；CYP2C19＊3位点的AA基因型与GG基因型患者相比，给药后8 h前者RFP血药浓度显著高于后者，差异有统计学意义（P＜0.05）[17]。与Chigutsa E等和Gengiah TN等[14-15]的研究结果有所不同，Jeremiah K等[18]研究认为SLCO1B1 rs4149032基因表达对RFP的血药浓度没有显著影响；而另一项以中国人为对象的研究结果也认为SLCO1B1 521T＞C基因多态性对于RFP的血药浓度没有显著影响[19]。因此，不同人种及不同地区人群之间SLCO1B1基因多态性对于RFP血药浓度的影响可能存在一定差异。另有研究显示，ABCB1基因多态性与RFP、乙胺丁醇（EMB）的耐药发生有关，研究认为ABCB1基因的2677G＞A等位基因与同时发生RFP 和EMB耐药有关[20]。

3.3 体质量对于RFP代谢的影响

在一项印度尼西亚的TB患者的研究中发现，体质量、体质量指数（BMI）和营养状况对于RFP在血中的总浓度及蛋白结合型浓度产生主要的影响[21]。韩国学者的群体药动学研究结果发现，BMI对于RFP的CL有显著影响[6]。故RFP的给药剂量应当根据体质量进行调整，以达到临床治疗需要的血药浓度。

3.4 性别对于RFP代谢的影响

在对墨西哥TB患者的研究中发现，性别与RFP的CL高低有关，女性在服药后2 h的血药浓度峰值比男性高，男性比女性的CL高40%[8]。在另一项有关印度尼西亚的TB患者的研究中发现，RFP在女性中总的AUC和蛋白结合型AUC比男性分别高11 h·mg/L（18.58%）和1.4 h·mg/L（22.58%）[21]。

3.5 TB杆菌基因变异对于RFP耐药的影响

TB杆菌RpoB基因突变可能导致RFP的耐药，相关的检测试剂盒已经在临床上广泛用作RFP耐药的检测手段之一[22-24]。但TB杆菌RpoB基因突变致RFP耐药的具体机制目前还未十分明了，仍有待进一步探讨。

3.6 年龄对RFP代谢的影响

儿童的RFP血药浓度水平较成人低且消除半衰期也较成人短，为优化治疗结果，应将年龄作为考虑因素来修正RFP用于儿童的给药剂量[25-26]。在马拉维儿童应用抗TB药的药动学研究中发现，与已公布的成人药动学参数值相比，儿童应用RFP、INH、吡嗪酰胺（PZA）、EMB等药物时的相关参数值都比较低，且预测给药剂量为15 mg/kg时才能与成人10 mg/kg给药剂量时所得到的AUC存在可比性[26]。

3.7 联合用药对于RFP代谢的影响

单用RFP或INH均可发生肝损害，联用INH时肝损害程度更为严重[27]。双环醇是在五味子素的基础上人工合成的一类新药，具有明显的肝细胞保护作用和一定的抗肝炎病毒作用。双环醇对由抗TB药引发的肝损害患者的症状体征及肝功能指标均有明显改善作用，目前临床上常将其用于预防和治疗抗TB药引起的肝损害[28]。实验发现，该药与RFP合用于大鼠后对其体内RFP药动学过程无显著影响[29]。但由于治疗TB联合用药的复杂性，其他合并用药对于RFP代谢是否存在影响仍值得进一步研究。

4 结语

目前，在我国TB治疗的临床工作中，开展RFP血药浓度监测是关系到治疗效果的重要环节。通过以上分析表明，合并疾病、年龄、性别、基因多态性、体质量、药物剂型、联合用药等因素均可能影响RFP的药动学。在现阶段TB的治疗过程中应注意监测RFP的血药浓度，考虑可能影响因素（如相关基因多态性检测结果），酌情调整剂量，避免浓度过低而导致治疗失败或浓度过高而导致不良反应发生；同时注意检测TB杆菌是否发生RpoB基因突变以防止耐药的发生。在未来的治疗中，应综合考虑患者多方面情况包括相关基因型，来制订个体化给药方案，以促进临床合理用药。

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（编辑：周 箐）

R969.1

A

1001-0408（2017）12-1726-03

2016-05-21

2017-03-16）

＊副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：022-58830259。E-mail：jingyinglc@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.39