支气管热成形术治疗重症难治性哮喘的应用进展

李艳秋 任 锦 胡娱新 闫冰迪 吴 爽 尹金植

(吉林大学第二医院呼吸内科，吉林 长春 130041)

支气管热成形术治疗重症难治性哮喘的应用进展

李艳秋 任 锦 胡娱新 闫冰迪 吴 爽 尹金植

(吉林大学第二医院呼吸内科，吉林 长春 130041)

支气管热成形术；难治性哮喘

支气管热成形术(BT)为近年来针对难治性哮喘的一种新型治疗方法，Miller等〔1〕2004年最先报道了BT相关的临床实验，至今该技术在国外已行大量的前期研究并取得了初步的临床效果，多项研究表明支气管热成形术降低了难治性哮喘的急诊率及住院率并改善了其生活质量。2010年，美国食品药品管理局批准符合一定条件的难治性哮喘可考虑行BT，目前BT在我国也取得初步成效。本文就该技术进行综述。

1 BT术后的研究背景

哮喘是一种发病率约为1%～18%的反复发作的慢性炎性疾病，大多数哮喘患者经过规范的常规药物治疗后能够得到有效的缓解，但是仍有5%～10%的患者治疗效果不佳，据报道这部分患者的急诊就诊率及住院率分别为轻中度哮喘的15～20倍，占用了哮喘治疗近1/2 的资源〔2〕。且哮喘的发作愈频繁，肺功能下降愈明显〔3〕，且重症哮喘常常有较高的发作率〔4〕。因此提高难治性哮喘的整体控制水平对降低医疗成本及保护肺功能都有重要意义。目前奥马珠单抗为唯一经批准的应用于吸入激素控制不佳的中重度哮喘口服药物，适应征仅为高敏状态及血中高IgE水平的哮喘患者〔5〕，且相关研究表明BT在成本效益方面优于奥马珠单抗及常规标准药物〔6〕。近期新的生物靶向免疫调节药物取得初步结果，但仍处于实验阶段且只对高Th2表型的难治型哮喘效果理想。鉴于BT术相对广谱的适应证，从而成为当下研究的热点。

2 BT的原理

气道平滑肌(ASM)被部分学者认为在健康的气道中有肌紧张调节、免疫调节、细胞外基质沉积等作用，而有些学者声称它是一个没有真正有益的功能的退化的结构。在哮喘患者中ASM多于正常人，且ASM在重症哮喘中加重慢性炎症及气道重塑的进程，此外，与非致命性哮喘相比较，致命性哮喘患者的ASM增生及肥大更明显〔7〕。ASM收缩引起气道痉挛为哮喘诱发因素作用的终末阶段。因此我们设想使用某种方法减轻平滑肌收缩反应，从而达到控制或减轻哮喘的发作。BT术通过热能减少支气管平滑肌的数量，使导致支气管痉挛的平滑肌得到真正长期和有可能永久性的减弱，以减轻气道痉挛，从而缓解哮喘症状。

3 BT的可操作性

BT的操作是应用 Alar系统对气道传递热能消融ASM，直径2 mm 以上的气道皆可治疗；操作者可精确控制射频能量；治疗时将局部治疗温度控制于65℃，维持10 s，气道治疗顺序由远至近逐一进行，整个治疗需要3次手术，依次给予右肺下叶支气管、左肺下叶支气管、双肺上叶BT治疗，每次手术需要间隔3 w，右肺中叶因易发生中叶综合，因此暂不纳入治疗〔8〕。每次热成形术耗时约30～60 min。Alar系统操作简便，支气管镜专家可快速掌握该技术，有望在临床上推广应用。

4 BT的患者选择

BT适用于18岁以上重度持续性哮喘患者，他们规律应用长效β 受体激动剂及糖皮质激素治疗6个月以上仍哮喘症状未达到满意的控制效果。具体来说，需要满足下列条件〔9〕：确诊哮喘的成年患者，近1 年内无吸烟史，规范正规的哮喘药物治疗后仍有症状，使用支气管扩张药前第1 秒用力呼气量(FEV1)>65%预计值；且处于哮喘症状相对稳定(现阶段无呼吸道感染，近1月内无哮喘症状严重加重等)；无其他禁忌证(如凝血功能异常、麻醉药物过敏、活动性呼吸道感染，过去2 w内哮喘恶化或激素剂量发生变化、体内置入电子设备、已行热成形术等)。

5 BT的有效性及安全性

5.1 临床前研究 2004 年，对健康犬模型中采用高温消融ASM，经过消融的ASM数量明显减少，对乙酰胆碱的反应性下降趋势明显，且在术后随访过程中未见ASM再生，管腔也无明显变形、狭窄〔10〕。

5.2 临床研究及术后随访 2007年，AIR试验是首次关于BT治疗的临床随机对照试验，共纳入中至重度哮喘患者112 例，随机分为两组，术后1年内发现BT组较对照组在ACT评分、AQLQ评分、晨起呼吸峰值流速、无症状天数和急救用药次数均较对照组有明显改善，哮喘发作频率显著降低。而两组的FEV1、乙酰胆碱刺激反应无统计学意义。AIR实验术后随访：BT组在第1～5年住院率、急性哮喘事件较术前无提高，且用力肺活量(FVC)和FEV1术后5年内无恶化。BT组在术后的第2年与第3年提高了气道高反应性的基线水平，而在第1年却未见此种改变，虽然原因未明，但有可能提示BT术对哮喘控制的一种长期益处〔11〕。

RISA试验是第2项临床随机对照试验，共纳入重度持续性哮喘32例，随机分为两组；在术后1年内，BT组较对照组使用急救药物剂量较前明显减少，同时AQLQ、ACT评分及未使用支气管舒张剂的FEV1占预计值数值明显改善。RISA实验术后随访：在术后的1～5年随访中，BT组患者因哮喘发作就诊于急诊及住院的比率较术前明显降低。但该实验缺点纳入人数少，对照组未随访〔12〕。

Castro等〔13〕开展的AIR2试验为第一次双盲、多中心的随机对照试验，入组288例患者均为重度难治哮喘，BT组和对照组比例为2∶1，随机分配，术后1年内，BT组较对照组，AQLQ评分、因急性哮喘发作影响工作/学习时间显著改善，而晨起峰值流速、ACT评分、未发作天数与对照组无明显差异。AIR2实验术后随访，2013年，对上述纳入患者连续5年随访研究，BT组哮喘急性发作、急诊情况较术前明显降低，术后5年内无肺功能恶化及高分辨CT下未发现气道器质性变化。AIR2实验对照组未行随访，随访结果受到一定争议〔14〕。

5.3 不良反应及并发症 相关文献报道在AIR实验的BT组66个随访患者中有4例因哮喘症状加重住院〔15〕，在RISA随访的17例BT组患者中有2例患者出现部分肺叶不张，且有1例需要行纤维支气管镜吸痰治疗〔16〕。在AIR2实验中在BT组治疗期间的入院率(8.4%)高于对照组(2%)〔13〕，但口服皮质醇可以降低这种风险。在对AIR、RISA、AIR2实验长达5年的随访中未有明确的证据说明BT造成气道狭窄或扩张，在AIR2对93例BT组患者随访过程中仅有1例患者在高分辨CT下发现了支气管扩张，是否与BT相关原因不明。近期有术后1 w发生肺脓肿〔17〕和因纤维性物质阻塞引起肺不张〔18〕的报道。

6 小 结

目前BT是对重症难治哮喘的一种新型治疗方法，哮喘常规的治疗方法大部分是抑制炎性反应，BT是直接作用于ASM，几大临床实验研究已经表明BT后的患者能够明显改善生活质量及明显降低哮喘急性发作频率，随访实验也表明BT的疗效可维持5年以上，仅有少数患者有不良反应。长期的有效性、安全性及作用机制仍需大规模的临床实验数据。BT有望成为或者帮助找到治愈哮喘的新方法。

1 Miller JD，Cox G，Vincic L，etal.A prospective feasibility study of bronchial thermoplasty in the human airway〔J〕.Chest，2005；127( 6)：1999-2006.

2 Dolan CM，Fraher KE，Bleecker ER，etal.Design and baseline characteristics of the epidemiology and natural history of asthma：Outcomes and Treatment Regimens(TENOR)study：a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma 〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol，2004；92(1)：32-9.

3 Bai TR，Vonk JM，Postma DS，etal.Severe exacerbations predict lung function decline in asthma〔J〕.Eur Respir J,2007；30(1)：452-6.

4 Moore WC，Bleecker ER，Curran-Evveret D，etal.Haracterization of the severe asthma phenotype by the National Heart，Lung，and Blood Institute′s Severe Asthma Research Program〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2007；119(3)：405-13.

5 Hanania NA，Alpan O，Hamilos DL，etal.Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy：a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2011；154(9)：573-82.

6 Zafari Z，Sadatsafavi M，Marra CA，etal.Cost-effectiveness of bronchial thermoplasty，omalizumab，and standard therapy for moderate-to-severe allergic asthma〔J〕.PLoS One,2016;11(1)：e0146003.

7 James AL，Elliot JG，Jones RL，etal.Airway smooth muscle hypertrophy and hyperplasia in asthma〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2012；185(9)：1058-64.

8 Gudmundsson G，Gross TJ.Middle lobe syndrome〔J〕.Am Fam Physician，1996；53(8)：2547-50.

9 Sheshadri A，Castro M，Chen A.Bronchial thermoplasty：a novel therapy for severe asthma〔J〕.Clin Chest Med，2013;34(3)：437-44.

10 Danek CJ，Lombard CM，Dungworth DL，etal.Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs〔J〕.J Appl Physiol (1985)，2004;97(5)：1946-53.

11 Cox G，Laviolette M，Rubin A，etal.5-year safety of bronchial thermoplasty demonstrated in patients with moderate to severe asthma：Asthma Intervention Research (AIR) trial〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2010；181：A6839.

12 Pavord ID，Thomson NC，Niven RM，etal.Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol，2013;111(5)：402-7.

13 Castro M，Rubin AS，Laviolette M，etal.Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma：a multicenter，randomized，double-blind，sham-controlled clinical trial〔J〕.Am J Resp Crit Care Med,2010；181(2)：116-24.

14 Wechsler ME，Laviolette M，Rubin AS，etal.Bronchial thermoplasty：Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma〔J〕.J Allergy Clin Immunol，2013;132(6)：1295-302.

15 Cox G，Thomson NC，Rubin AS，etal.Asthma control during the year after bronchial thermoplasty〔J〕.N Engl J Med,2007；356(13)：1327-37.

16 Pavord ID，Cox G，Thomson NC，etal.Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic，severe asthma〔J〕.Am J Resp Crit Care Med,2007；176(12)：1185-91.

17 Balu A，Ryan D，Niven R.Lung abscess as a complication of bronchial thermoplasty〔J〕.J Asthma,2015；13：1-3.

18 Facciolongo N，Menzella F，Lusuardi M，etal.Recurrent lung atelectasis from fibrin plugs as a very early complication of bronchial thermoplasty：a case report〔J〕.Multidiscip Respir Med,2015；10(1)：9.

〔2016-04-22修回〕

(编辑 李相军)

吉林省直卫生专项项目(2015年)

尹金植(1964-)，男，副教授，硕士生导师，主要从事呼吸系统疑难疾病的诊断及治疗研究。

李艳秋(1990-)，女，硕士，主要从事呼吸系统疾病诊治研究。

R562.2+5

A

1005-9202(2017)03-0776-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.111