心肌除复极的非同步与心律失常

丁绍祥 王智杰

(咸阳市第一人民医院，陕西 咸阳 712000)

心肌除复极的非同步与心律失常

丁绍祥 王智杰

(咸阳市第一人民医院，陕西 咸阳 712000)

心脏电生理；心律失常；动作电位；离子通道

心律失常的发生原理分为冲动起源和传导异常及两者相结合。这种按生理模式分类虽合乎情理且易于理解，但难于从微观角度理解心肌电紊乱。因心肌电本质是微观离子流动的结果，部分复杂心律失常多发生于微小区域内，特别是恶性心律失常〔1〕；且严重心肌电紊乱时，心脏异质性增大，心肌传导功能的下降和有效不应期的非一致性为心律失常的发生提供了基础。而心肌动作电位时程(APD)包括除极和复极，两者本为密切联系，序贯进行的过程，但在特定条件下邻近细胞间却相互作用、相互影响致心律失常。本文阐述心肌除复极的异常和心律失常的关系。

1 心脏结构及心肌电生理

全部心肌除极完毕所需时间相对较长，于损伤时为折返和微折返的产生提供了可能〔2〕。因此，心房肌复极时间缩短，对保证其全部复极完毕后再次除极提供充分的时间储备，其特殊结构决定并要求与之相适应的电生理以保证脏器的功能与机体需求相一致。心室肌较厚，有完整的蒲肯野纤维传导系统在心内膜下深入并交织成网，在间隔中下部、心尖、乳头肌基部最丰富，而在间隔上部、动脉口周围、心底部则稀少，保证了心室肌总体收缩从心内膜至心外膜，由心尖部至心底部。另外，蒲肯野纤维缩短初始和终末心室肌除复极时间差，既保证了其除极的一致性，又避免心室肌因动作电位时程较长而出现复极的不一致〔3〕。心肌细胞膜上目前主要有钠、钾、钙和氯4类选择性离子通道和瞬时受体电位非选择性阳离子通道，并介导相应离子流。Na+流(INa)分为快钠和慢钠，前者形成动作电位0期，以失活门为基础；后者以通道口为基础，失活慢甚至不失活。K+种类较多，包括瞬时外向K+流(ITo)、延迟整流K+流(IK)和内向整流K+流(IKir)。ITo又分为ITo.f和ITo.s，前者介导K+快速外流，为1期复极主要外向离子流；后者于连续激动时，处于失活状态，延长APD。IK包括缓慢延迟整流K+流(IKs)、快速延迟整流K+流(IKr)和超速延迟整流K+流(IKur)。IKs在正常时几乎不起作用，是一种代偿储备电流；IKr是心肌复极的主要电流；IKur主要分布在心房肌〔4〕。IKir在心肌细胞中主要包括IK1、IK(Ach)和IK(ATP)3种，IK1在生理条件下电流强度只与电压有关而与时间无关；IK(Ach)主要由Ach和GTP激活，也可被超极化激活，增加舒张电位致负性频率，除心房肌外，窦房结和房室结上也分布丰富〔5〕；IK(ATP)在正常时作用不明显，但在心肌细胞缺血、缺氧时作用增强〔6〕。Ca2+流(ICa)是平台期主要内向离子流。氯离子流(ICl)是阴离子流，它对心肌细胞膜电位的影响与阳离子流相反，其种类较多，但大多功能尚未清楚，部分在心肌细胞损伤时变化较大〔7〕。

心肌细胞膜上大多数离子通道具有电压和时间依从性，离子通道功能状态存在激活、失活、去激活和失活后的恢复四种。能否产生动作电位取决于细胞膜内外电压差和离子通道功能状态：膜内外电压差值过大，通道不易激活，差值过低，通道又失活。当刺激使细胞内外电压差值达-70 mV时，Na+通道被激活，形成动作电位0期，持续1～2 ms。Ito通道持续时间为5～10 ms，为锋电位降支，使膜电位从+30 mV迅速下降到0 mV左右。随后，ICa-L及INa-L内流与IK外流强度几乎相等而形成2期平台，持续时间为100～150 ms。随ICa-L逐渐减少，外流离子相对增强，复极进入3期。2期与3期间无明确界限，当复极使细胞膜内电位下降到-60 mV左右时，IK1明显增强，且为正反馈机制，加速复极完成。

2 心脏异质性与2相折返

心脏异质性主要由心肌细胞膜离子通道分布的差异造成，致不同部位心肌动作电位形态和时程的不同，进而对各种内外因素反应的差异。心脏固有异质性与其生理功能是一致的，但在相应通道蛋白功能异常、电解质紊乱、心肌缺血缺氧及药物等影响时，因不同部位心肌反应的差异而加大心脏异质性致心肌电紊乱，增大心律失常风险〔8，9〕。目前多用跨壁复极离散度(TDR)来评估心脏异质性，它是指最先复极完毕的心外膜细胞与最晚复极完毕的M细胞之间的时间差，并推断发生心律失常风险〔10〕。在T波直立条件下，TDR间接反映在心电图上为T波顶点到终点距离。TDR增大提示心脏异质性增大，发生非一致性复极风险增高，易致心律失常〔11〕。但TDR是心肌内外膜之间复极时间上的整体和平均的量化指标，无法反映微小区域内电位差变化，故不能反映复极的同质性〔12〕。另外，TDR无法反映同层心肌间异质性改变。2相折返是指发生在极微小区域内，平台期高电位心肌细胞因复极相对或绝对延迟使接近复极完毕或已复极的心肌细胞被再次激动，当再次被激动的心肌细胞复极到2期时，原先复极延迟的心肌细胞已接近复极完毕或已复极，两者间再次出现高电位而使后者兴奋，反复激动形成折返〔13〕。因此，2相折返是由心肌复极的不一致引起，与心肌异质性有关，易诱发室速或室颤，可能是特发性室速和心源性猝死共同的病理基础〔14〕。

3 心肌除极非同步

心肌的兴奋包括除极和复极，心律失常均起始于除极的异常，包括窦性心律自身功能障碍或相对于窦性心律而言，心房和(或)心室兴奋延迟或脱失，或存在游离于主导节律以外的心肌兴奋点。临床上，心肌除极非同步化常见，可见于各种形式的心律失常。于心肌作为合胞体时，其细胞间缝隙连接处传导正常，除极异常的表现形式为除极的提前或延迟；而于心肌不能再作为合胞体时，心脏异质性增大，其除极的异常表现为除极的非一致性，易致恶性心律失常。尽管大多数恶性心律失常是由于复极不同步所致，但诱发的基础是后除极，包括早后除极和迟后除极〔15〕。

因此，心肌除极同步化与否除要求窦房结功能正常外，尚与心肌电传导及心肌细胞功能相关。心动周期中，心脏的绝对不应期和局部反应期为有效不应期(ERP)，除去ERP，为心肌的可兴奋间期。理论上，心肌的兴奋频率受限于其绝对不应期，但由于局部反应期不能产生动作电位而实际上受限于ERP。在快速心律失常中，ERP的延长使异位兴奋更多地落在该期而失去作用。因此，一般而言，ERP延长利于心肌除极同步化，而可兴奋间期延长利于心肌复极同步化，但两者往往是相对的，在特定的条件下可相互转化。

同一心动周期中心肌除极的非同步化主要包括微折返，2相折返、反折及后除极等。微折返是指在不同的微小区域内同时存在若干高电位和可兴奋心肌细胞，使得兴奋不断在可兴奋细胞间游移。微折返时，心肌电的变化是无序的，心肌细胞的激动与被激动处于心肌细胞即时兴奋性和传导功能，是特定时空上心肌所有离子流的总和反应，不仅有心肌异质性增大致心肌除复极非一致起源的存在，且需合适的基质予以维持〔16〕。2相折返是由相邻心肌细胞复极时程不一致所造成，最终是由除极的非同步而表现，并造成这种非一致性的持续存在和扩大。反折形成的原理和2相折返类似，存在损伤致传导异常的因素，但2相折返更多与细胞间除复极不一致和缝隙连接传导相关，反折多指较长的神经纤维部分受损引起，是同一细胞兴奋的再次回传。事实上，微折返、2相折返和反折是从相对微小区域至更加微小区域心肌电紊乱形成的分析，可以看作是微观心肌电紊乱形成后不断出现的扩大效应而最终致心律失常。后除极实际上是由触发活动所引起，早后除极多与钙超载，APD延长有关〔17〕，其本质可能就是形成2相折返，迟后除极往往与超常期及晚钠电流过度增强相关〔18〕。

4 心肌复极非同步

在心肌APD中，其复极时限相对较长，特别是心室肌2相平台期的存在，更是延长了其复极时间。心肌复极时限的延长，使其自身再除极的可能性减少，但复极的心肌细胞大多数时间内处于高电位，可使邻近可兴奋细胞产生兴奋。如若相邻细胞间兴奋传导过度延迟，或某些因素的存在使心肌细胞复极过度延长或缩短，则为邻近细胞同时分别处于高电位和低电位提供了可能〔19〕。另外就是早复极现象，它是由于心室肌1期末阳离子一过性外流的相对或绝对增大所致，尽管多为良性改变，但特定的条件下可诱导恶性心律失常〔20〕。因特定时空细胞膜离子通道的功能状态取决于其前离子流动的结果，细胞膜离子的流动改变了其内外电压差值，对特定的离子通道而言，电压差值过大，无法激活，差值过小，通道又失活。早复极因可累及2期离子通道的开启进而改变相应心肌APD，而早复极只是发生于部分心肌细胞，复极的过度缩短又使邻近细胞复极相对延长，易诱导2相折返致心律失常〔21〕。

随着对早复极良恶性研究深入，其致心律失常病理机制也逐渐被认识〔22〕，心肌灌注楔形标本的建立极大地促进了人们对早复极现象的认识。不可否认的是，实验研究是建立在宏观标本之上，心肌的传导有足够的代偿避免心肌电失调，无法记录并观察到相邻细胞间APD。研究发现，早复极在住院患者中常见，老年住院患者发生率明显增加〔23〕；早复极也不再是早期认为的良性病变，而是可诱导致命性心律失常〔24〕。

心肌复极不可能单独存在，复极非同步提示邻近心肌细胞间复极时限差异增大，这种差异有来自传导因素，也有来自内环境和心肌细胞离子通道本身因素，使心肌复极尚未全部完成的条件下再次于部分心肌细胞出现除极。其直接表现是除极非同步，而产生原因是复极非同步。由于复极外向阳离子主要由K+介导，且种类较多，其功能改变易致严重心律失常〔25〕。

综上，心肌除复极非同步往往是相对而言，一般来说，复除非同步易发生于有效不应期较长，可兴奋间期相对较短的心肌，易致恶性心律失常〔26〕；除极非同步易发生于有效不应期较短，可兴奋间期相对较长的心肌，致心律失常往往与再次除极与复极完毕的时间间隔有关。因此，心肌ERP和可兴奋间期是对立的统一，两者在心动周期时间上的分配与相应心肌所处结构、功能和即时状态相关。心肌除复极时间的优化组合不仅保证了心肌生理功能的执行，也最大程度地为心肌除复极同步化代偿而储备。正确认识并理解心律失常发生机制、避免心肌APD过短或过长，才能在合适的时空上保持心肌除复极一致。

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〔2016-05-02修回〕

(编辑 苑云杰)

丁绍祥(1972-)，男，主任医师，硕士，主要从事心脏起搏与电生理研究。

R541.7

A

1005-9202(2017)09-2338-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.118