多囊卵巢综合征代谢异常特点及中医认识

刘 桢,梁瑞宁△,李佩双

(1.江西中医药大学, 南昌 330006；2.江西中医药大学附属医院, 南昌 330006)

【临床基础】

多囊卵巢综合征代谢异常特点及中医认识

刘 桢1,梁瑞宁1△,李佩双2

(1.江西中医药大学, 南昌 330006；2.江西中医药大学附属医院, 南昌 330006)

多囊卵巢综合征(PCOS)易出现代谢系统疾病，胰岛素抵抗(IR)和高雄激素血症(HA)为其两大基本特征，是代谢与生殖内分泌系统异常的妇科常见疾病，临床表现呈现多样化及复杂性，合并症和远期并发症繁多，易发生2型糖尿病、高脂血症(HLP)及心血管疾病等，远期威胁正逐渐显露且令人担忧。PCOS患者常以不孕就医，代谢并发症常因发展缓慢、早期临床症状不显而易被忽视，研究者们对PCOS研究最初也往往局限于排卵障碍、月经不调、不孕等方面，故着眼于探讨PCOS患者代谢出现的时期及其异常特点，进一步解读PCOS代谢对生殖的影响及其与中医病因病机、证候的联系。

多囊卵巢综合征;糖脂代谢;远期并发症;中医证候;病机

多囊卵巢综合征(PCOS)易出现代谢系统症状，高雄激素血症(HA)和胰岛素抵抗(IR)作为两大基本特征及重要病理生理改变共同参与本病的发生发展。PCOS还与代谢综合征(MS)关系密切,其临床表现呈现多样化和复杂性，有着较为严重及令人担忧的合并症和远期并发症，育龄期妇女的发病率为4%～20%[1]。患者往往以不孕、月经病就医，生殖系统问题较易得到及时诊治，而代谢相关并发症常因其发展缓慢、缺乏典型临床表现及短期内不影响工作和生活而易被忽视，故早期筛查PCOS患者的糖耐量并将其及时控制在安全范围内也显得尤为必要。为分析PCOS的代谢异常特点及其对生殖的影响与中医病因病机和证候的联系，指导临床有效地预防和诊治，特此针对PCOS患者代谢问题进行相关阐述。

1 PCOS的代谢风险

2012年欧洲生殖与胚胎协会/美国生殖学会共识工作组提出的《多囊卵巢综合征女性健康共识》[2]并对此做了新的描述:疾病的早期主要关注生殖紊乱，即月经紊乱、不孕、先兆流产、早产等，后期主要关注代谢性问题，如胰岛素抵抗(IR)、高胰岛素血症(HIS)、糖耐量异常、2 型糖尿病、妊娠合并症(先兆子痫、妊娠期糖尿病)、高脂血症、非酒精性脂肪肝、心血管疾病(CVD)、癌症风险(子宫内膜癌)等。

1.1 糖代谢

中国久居糖尿病人口数的全球之冠，近年患病率高达11.6%，不可否认的是，糖尿病早已成为我国亟待防治的重大疾病。糖脂代谢长期异常易诱发IR，而IR或能成为我们警惕糖尿病的预测因素。国内外学者研究发现，PCOS患者的IR及代谢指标异常发病率高达50%以上[1]。越来越多的研究表明，IR可致PCOS患者出现肥胖、糖耐量异常、排卵障碍，还可直接或间接影响雄性激素水平，因此IR在PCOS发病及其发展中起着极为重要的作用。研究发现，肥胖基因(Lipin) 是介导生成1组胞内甘油三酯(TG)合成和糖异生关键酶的辅助激活因子[3]。胰岛素受体的主要信号蛋白胰岛素受体底物1 (IRS-1)升高可能使颗粒细胞增生过激，卵巢增大过度，参与卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生，诱导颗粒细胞的能量代谢功能减低，限制颗粒细胞补给能量于卵母细胞，卵母细胞减数分裂停滞及成熟障碍，导致PCOS患者排卵滞碍[4]。这些发现于PCOS患者的防治而言有重要的理论和实践价值。

1.2 脂代谢

同样脂代谢异常也普遍存在于PCOS患者中。研究表明，PCOS患者的血脂代谢异常发生率较高，其与IR呈正相关性[5]。国外学者研究发现，PCOS患者血脂异常患病率高达76.1%[6]。我国学者大样本发现，PCOS患者中约43.27%为肥胖型(体质量指数BMI≥25kg/m2)，IR促使血脂异常的方式往往借助肝脏合成和脂肪代谢。提示PCOS对妇女长期健康构成较大威协，主要是PCOS患者发生高血压、高脂血症和糖尿病的概率大大增加，脂代谢异常亦可加剧IR的发生发展，乃至影响胰岛β细胞的功能。此外，IR还使雄激素分泌增加，引起高雄激素血症(HA)，进则加剧PCOS患者的代谢和内分泌紊乱。加之心血管疾病一直是我国居民最主要死因之一，目前患病率居高不下并持续上升。相关报道随即而来，指出脂质异常堆积使肥胖PCOS中非酒精性脂肪肝的患者数明显上升。PCOS患者腹部局部的脂质分布异常，还有可能增加排卵障碍、不孕症和先兆流产的发生率。是以PCOS患者面临的脂代谢系统问题已亟待改善，需临床工作者能尽早识别并恰当处理。

1.3 代谢综合征(MS)

1988年，MS首次由Reaven报道，主要特点包括肥胖、IR、血脂异常和高血压。PCOS患者约有8%～47%发生MS，与同龄正常女性相比，高达2～3倍[2]。随着年龄的增加，PCOS发生MS的风险也在升高[7]。目前较为被认可的是体质量指数(BMI)和年龄对PCOS 患者MS患病率有显著影响。肥胖、年龄增加和黑棘皮症是MS主要的预测因素。其次，炎症性动脉粥样化血栓的形成有可能有MS参与的身影。是以通过对PCOS患者MS的筛查与防治，降低MS相关疾病的发生率，最终减低人类死亡率这一举措将物有所值。

因此，在PCOS的发生发展过程中，卵巢的局部调控，神经、代谢及内分泌系统引起某个调节机制异常，继而将引起连锁效应及反馈异常。体内性激素的失常，尤其是高雄激素可引起部分患者出现糖耐量减低、胰岛素抵抗，发展到后期高胰岛素除诱导糖尿病的发生外，还可改变胆固醇和脂蛋白的代谢从而演变成高脂血症，进一步出现动脉粥样硬化继而导致心血管疾病。如未及时干预，后期并发症的发生将带来严重不良影响。事实上，IR、糖脂代谢异常和HA三者往往是相互影响、相互作用且互为因果，此类因素并不仅仅是简单的加法，肥胖使其IR和HI的程度扩大化。对于PCOS表现的临床多样性及远期并发症的复杂性，需引起广大临床工作者和患者的重视。

2 代谢异常对PCOS患者生殖的影响

高雄激素血症(HA)也是PCOS的发病机制之一。胰岛素水平上升，加强了促黄体生成素的作用，直接刺激卵巢合成雄激素[7]。人们纷纷讨论胰岛素代谢作用出现抵抗时，将如何引起生殖系统异常。之前的研究指出，卵巢局部的IR将卵泡基底膜加厚,阻止卵泡受FSH影响,颗粒细胞无法正常分化、增殖,导致PCOS卵泡堆积，最终优势卵泡选择失败。另有观点认为，PCOS伴IR的机制错综复杂，包括β细胞自身功能的紊乱、胰岛素调节的糖生成代谢程序都有参与，每个环节出错均可能升高胰岛素，使雄激素分泌过多、卵泡发育障碍，最终导致PCOS患者生殖障碍。除此之外，也有研究指出，这是由于IR与HI互相作用，促使雄激素的分泌增多，加剧PCOS患者的HA，导致发育卵泡闭锁，造成无排卵及不孕，并引起痤疮、多毛等临床症状。

3 PCOS患者代谢异常与中医证候的关联性

中医学无PCOS病名，属于“崩漏”“月经后期”“不孕症”“闭经”等范畴。众多医家从病因病机辨证、临床经验总结、实验研究统计等方面对PCOS 的中医证候分型探讨已久，观点稍有不同：肾虚证、肝郁证、脾虚证、痰湿证、血瘀证、血虚证为共同证型，而复合证候包括气滞血瘀证、肾虚血瘀证、肾虚痰湿证、痰瘀互结证和肾虚肝郁证。临床流行病学调查结果显示，湿热兼证居多[8]。侯丽辉等临床研究发现，91例PCOS合并MS患者中，脾虚痰湿证42.86%,痰瘀互结证29.67%,肾虚血瘀证16.48%,肾虚肝郁证10.99%[9],这与历来医家多认为PCOS病因病机以肾虚为根本，肝脾肾三脏功能失常，致湿热、痰浊、瘀血为标的观点不谋而合。王娜梅[10]的研究表明，活血祛瘀药可改善PCOS 大鼠糖脂代谢异常，降低LH及T水平，恢复大鼠动情周期及排卵。梁瑞宁等[11]研究提示，孕后补肾活血药可能进一步改善 PCOS 的胰岛素水平和或胰岛素抵抗,进一步验证了多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗与中医肾虚血瘀证候的关联性。众所周知，PCOS的2个基本特点是持续不排卵及雄激素过多，其核心病机是由于卵泡无法发育成熟为优势卵泡，中医多认为其本在于“肾虚”，故多以肾虚兼证为多，但也有为数不少的医家坚持阴虚兼证为多。因妇人一生，经带胎产屡伤于血，故有余于气、不足于血[12]。朱丹溪也曾提出“阳常有余，阴常不足”，认为人身的“相火”易于妄动，相火妄动必然损及人身难成易亏的精血而产生疾病。因此在治疗上主张滋阴降火，注重保存阴精，反对过多使用辛燥之剂[13]。以上研究结果的差异与许多因素相关，如不同人群的诊断标准不同、地域差异、饮食及运动习惯等。

梁瑞宁认为，PCOS引起月经失调的主要病因病机是脏腑失调，冲任阻滞。我们发现PCOS伴胰岛素抵抗者，发病主要责之于肾、肝、脾功能失调，脏腑辨证以肾系证者为多，证型分布以肾气虚为主，其次是血瘀证、痰湿证。肾气为精所化，肾气旺，天癸至，任通冲盛，直接影响月经来潮和女性生殖功能，表明本病关键为肾虚，而血瘀、痰湿阻塞是引起闭经、不孕及多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的重要原因，因此新的观点认为PCOS的病机为肾(阴)虚为本、湿热痰浊瘀血内阻冲任为标[14-15]。肾阴为阴液之本，且月经源于此，肾阴不足则精血亏虚、冲任血虚，血海无法按时由满而溢，终致月经过少、月经后期、闭经甚则不孕等；肾阴不足，内生虚热，痰湿从热而化，易引起湿热兼杂，湿热阻滞经脉气血，加之肾虚易致瘀，内生瘀血，湿热瘀血阻滞冲任发为本病。相关研究结果也提示，PCOS中复合证型以肾虚血瘀夹痰湿最多；且肥胖者以肾虚血瘀夹痰湿型为多，非肥胖者(BMI<25)以肾阴虚兼肝郁血瘀为多[16]，由此可以考虑是否将肥胖(体质指数)作为伴胰岛素抵抗的PCOS辨证分型依据之一。PCOS病机实为复杂，在病变发展中，往往虚实错杂、互为因果、相互转化[16]，可见PCOS伴代谢异常的不同证型间具有其内在特点,尚缺乏这一领域进一步的大样本研究。梁瑞宁等提出关于PCOS伴IR的治疗，坤泰胶囊可起到一定疗效[15]。该药内含补血养阴、填精益髓之熟地黄，清泻下焦虚热(火)之黄连、黄芩，润肺柔肝之白芍、阿胶，使水木相滋、金水相生，更有渗湿利水、化痰健脾之茯苓祛邪扶正；诸药合奏滋肾养肝、除烦清热之功，值得进一步研究。

总之，PCOS的发病机制及临床表现呈现高度异质性、多样化与复杂性，早期以生殖紊乱为主，而疾病后期则关注代谢系统紊乱。且生殖与糖脂代谢相互关联、相互影响，共同参与PCOS疾病的发生发展。而历代对PCOS病因病机的认识，多认为肾虚是根本，肝脾肾三脏功能失常致湿热、痰浊、瘀血为标。梁瑞宁等新的观点认为，PCOS伴胰岛素抵抗的发病主要责之于肾肝脾功能失调，其中肾(阴)虚为本，湿热痰浊瘀血内阻冲任为标。中药对PCOS患者代谢的影响尚无高质量的临床对照试验 (RCT)，按循证医学方法研究者很少，使得临床研究的客观性不足，可信度、重复性都下降。因此，寻求中医药的有效治疗方法具有重要的现实意义，迫切需要进行相关的高质量临床研究。

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Aberrant Metabolism Characteristics and Traditional Chinese
Medicine’s Understanding of Polycystic Ovary Syndrome

LIU Zhen1, LIANG Rui-ning1△, LI Pei-shuang2

(1.JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang,330006,China; 2.AffiliatedHospitalofJiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006,China)

Polycystic ovary syndrome is easy to occur diseases of metabolic system，with insulin resistance(IR) and hyperandrogenism(HA) as the two basic features. It is the common gynecologic disease with abnormal metabolism and reproductive endocrine system,its clinical manifestations showing the characteristics of diversification and complexity,of various complications and long-term complications, such as the type 2 diabetes mellitus,hyperlipidemia(HLP), and cardiovascular disease. Long-term threat is gradually revealed.PCOS patients often to seek medical advice for barrenness,while the metabolic complications were unnoticable due to the slow development and the early symptoms are not obvious,while the researchers initially often confined to the research on PCOS ovulation disorders, menstruation to be not moved, infertility and so forth.This paper focused on the metabolism emergence period on patients with polycystic ovary syndrome and their abnormal characteristics, further interpretation of the PCOS metabolic effects on reproductive and its links with the etiology, pathogenesis and syndrome of TCM.

Polycystic ovary syndrome; Glucolipid metabolism; Long-term complications; TCM syndrome; Pathogenesis

国家自然科学基金资助项目(81560783)-滋肾清热利湿化瘀方干预PCOS颗粒细胞影响卵泡发育分子机制研究；江西省科技计划项目(20141BBG70056)-滋肾泻火化瘀利湿法对阴虚型多囊卵巢综合征的干预作用——双盲、随机、安慰剂对照研究

刘 桢(1991-)，女，江西赣州人，住院医师，医学硕士，从事妇科及生殖内分泌的临床与研究。

△通讯作者：梁瑞宁，主任医师，Tel:13367002131，E-mail: jack169@sina.com。

R711.76

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1006-3250(2017)05-0654-03

2016-10-29