STAT3异常高活化表达促进肿瘤发生发展的机制研究进展

杨彦忠 唐 坚 崔 澂

(河北医科大学第二医院，石家庄 050000)

STAT3异常高活化表达促进肿瘤发生发展的机制研究进展

杨彦忠 唐 坚①崔 澂①

(河北医科大学第二医院，石家庄 050000)

正常细胞的多途径调控异常累积导致增殖凋亡失衡，引发细胞恶性转化生长。转录信号传导子与激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)处于多条致癌信号通路交汇点，在恶性肿瘤组织与细胞中普遍处于异常高活化状态。对来源于PubMed、Medline、EBSCO的63项研究进行Meta分析显示，STAT3过表达及磷酸化水平与肿瘤进展、患者不良生存预后密切相关[1]。因此，深入了解STAT3异常高活化表达促进肿瘤发生发展的作用机制，对于寻找肿瘤特异性治疗靶点至关重要。

1 促进肿瘤细胞生长增殖

1.1参与肿瘤干细胞调控 STAT3信号通路通过调节Nanog、OCT4、Sox2、Twist1、CD44等干细胞相关转录分子及标志分子表达，参与其特征性表型维系和肿瘤形成[2-4]。 IκB激酶α核内表达于皮肤基底细胞癌细胞，直接与干细胞标志分子LGR5(富含亮氨酸重复单位的G蛋白偶联受体5)结合后，可通过激活STAT3信号通路上调LGR5表达，加速肿瘤进展[5]。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)通过VEGFR2 募集并活化JAK2、STAT3，进而上调Myc、Sox2，可促进乳腺癌干细胞自我更新。卵巢癌干细胞可通过CCL5 与CCR1、CCR3、CCR5等受体结合后，经自分泌信号活化NF-κB、激活STAT3，介导其分化成为功能性内皮细胞参与肿瘤进展[6]。STAT3 磷酸化在CD44+肝癌细胞中持续激活，与肝癌细胞抗凋亡及抗癌药抗性呈正相关。在肿瘤干细胞微环境中，IL-17E与IL-17RB结合后可激活NF-κB及 JAK/STAT3通路，维持并促进肝癌干细胞自我更新[7]。因此，早期有效抑制STAT3结构性激活及异常高表达，可阻滞肿瘤干细胞、癌细胞分化及恶性进展。

1.2参与肿瘤细胞增殖凋亡调控 细胞周期调控因子Bax、c-Fos、MEK5、c-Myc、cyclin D1、cyclin B、cyclin E、CDK2、CDK4、CDK6、GRIM-19，凋亡抑制因子survivin、Bcl-2、Bcl-xL、c-IAP2、Mcl-1，以及VEGF、p53、p27、p16ink4a及p21waf1/cip1等，均为STAT3的下游靶基因。酪氨酸激酶信号途径中STAT3蛋白被选择性持续过度激活，与启动子结合后启动上述增殖凋亡因子转录，通过上调凋亡抑制基因、抑制凋亡基因表达，调控G0/G1及G2/M期进程，使细胞周期由G1期快速进入S期，诱导肿瘤细胞增殖、阻断其凋亡[8,9]。人脐带间充质干细胞受乳腺癌细胞微环境中高分泌的多种细胞因子及生长因子(例如：IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF等)持续作用，可引发 STAT3 异常激活后入核，启动下游增殖凋亡相关调控基因表达，致使人脐带间充质干细胞出现增殖失控、凋亡不足、细胞周期紊乱的恶性转化趋势。活化T细胞核因子(Nuclear factor of activated T cells,NFATc2)是胰腺癌细胞中的炎症前致癌转录因子，需通过靶向cyclin依赖性激酶6等促进因子，刺激细胞常染色质形成、促进肿瘤生长。而此过程的实现需要糖原合酶激酶(Glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)介导的STAT3 Y705位点磷酸化，NFATc2-STAT3-GSK-3β途径的靶向抑制可阻断胰腺癌细胞增殖及肿瘤生长进展[10]。

1.3参与肿瘤细胞分化和激素分泌调控 小鼠垂体前叶细胞具有纤维母细胞生长因子受体4(Fibroblast growth factor 4，FGFR4)的两个多态性变异位点R388、G388。当其G388位点转变为R388后，垂体细胞从分泌催乳素(Prolactin,PRL)转变为分泌生长激素(Growth hormone,GH)，此过程与STAT3磷酸化密切相关[11]。此外，生长激素释放激素(Growth hormone-releasing hormone，GH-RH)与其受体结合后可活化 STAT3，进一步表明STAT3 和GH细胞之间的密切联系。同时，STAT3不仅调控gp130控制的促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)细胞生长增殖，而且也是白血病抑制因子介导的 ACTH 分泌的重要调节器。因此，STAT3 亦为ACTH腺瘤形成过程的重要调节元件。STAT3在垂体各型腺瘤中均有表达，其中在GH腺瘤表达最高，但mRNA 表达水平在 ACTH 腺瘤最高[12]。

2 增强肿瘤侵袭转移能力

STAT3可通过胞质或胞核内多种途径促进肿瘤细胞侵袭与转移，甚至可在癌细胞浆内抑制微丝管去聚合化蛋白、改变微丝管活动。其结构性活化及磷酸化表达(pSTAT3)广泛存在于人类血液系统恶性肿瘤、实体瘤中，与肿瘤大小、恶性度、浸润及转移、临床分期、复发及不良预后等均具统计学正相关，甚至为淋巴转移的独立因素[13,14]。

2.1上调VEGF表达 恶性肿瘤组织中STAT3和pSTAT3的异常高表达，与VEGF、癌组织微血管密度显著正相关；STAT3信号缺失时，由多种肿瘤生长刺激因子诱导的VEGF表达相应减少[15,16]。VEGF启动子存在STAT3结合位点，两者直接结合而触发肿瘤细胞VEGF异常上调表达，存在自分泌正反馈互促进机制。此外，肿瘤来源的多构型VEGFA在转录后水平通过强大而持久的自分泌前馈环路，经PI3K/AKT、RAS/ERK及STAT3信号途径介导，放大肿瘤血管新生因子网络，诱导卵泡抑素、肝细胞生长因子、血管生成素2、粒细胞集落刺激因子、IL-8、瘦素、血小板/内皮细胞黏附分子1、血小板衍生生长因子BB等多种血管新生因子分泌，促进非小细胞肺癌进展[17]。

2.2上调基质金属蛋白酶表达 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)表达上调是促进肿瘤细胞侵袭转移的主要机制之一。MMP-2启动子上存在STAT3结合位点，结合后活化上调MMP-2表达，可促进黑色素瘤、胃癌等转移。胃癌患者中还存在STAT3与MMP-9、10高表达及正相关，亦在表皮生长因子诱导MMP-1、10表达中具有决定性作用，以促进乳腺癌浸润转移。HPV阳性宫颈癌细胞的STAT3水平显著高于HPV阴性细胞；HPV感染存在的情况下，STAT3组成性激活表达随癌前病变进展而升高。对宫颈上皮内瘤变CIN Ⅲ 组织活检发现，STAT3启动的炎症反应是宫颈上皮恶性转变并最终形成宫颈癌的重要环节，STAT3激活的肿瘤细胞与表达 MMP-9的血管周围炎症细胞共存，可诱发单核细胞产生大量CCL2从而促进MMP-9表达[18]。

2.3与缺氧诱导因子-1α共过表达 肿瘤细胞即使在氧分压正常条件下亦嗜好糖酵解作为能量补给，缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducible factor,HIF-1α)在恶性肿瘤组织中普遍过表达，是肿瘤细胞缺氧应答的主要因子之一，是低氧状态下肿瘤恶性生物学行为的始动因素；增强的糖酵解有赖于肿瘤细胞中HIF-1α上调，与STAT3介导的线粒体功能下调有关。STAT3是HIF-1α的协同刺激因子，其活性表达与 HIF-1上游调控同步且呈正相关。STAT3可与HIF-1α靶基因启动子特异性结合，诱导基础和生长信号诱导下HIF-1α表达，抑制HIF-1α降解、激活下游目标基因，促进缺氧条件下肿瘤增殖。低氧状态下pSTAT3与HIF-1α可同时结合于VEGF启动子区域，并与转录共活化因子CBP/p300、Ref-1/APE形成分子络合物，共同调节肿瘤细胞VEGF高转录表达、促进新生血管形成；STAT3特异性小分子抑制剂可实现糖酵解受抑、HIF-1α及VEGF表达阻断，由IL-6R、JAK/STAT、PI3K/Akt 等信号通路诱导激活的肿瘤血管生成能力受抑。同时，HIF-1α可反馈接受肿瘤生长过程中所产生的因子或缺氧环境而上调表达，形成恶性循环促进肿瘤生长及侵袭转移。鉴于STAT3与HIF-1α、VEGF在肿瘤组织中的异常高表达均呈正相关，且与浸润深度、淋巴结及肝转移等恶性生物学行为密切相关，可为胰腺癌、胃癌、结直肠癌等早期诊断及预后判断提供参考[19,20]。

2.4促进细胞上皮间质转化 上皮间质转化(Epithelial mesenchymal transition，EMT)与肿瘤发生及浸润转移密切相关，重要特征是上皮标志物(上皮钙黏素E-cadherin、Cytokeratin等)表达减少、间质标志物(神经钙黏素N-cadherin、波形蛋白Vimentin、扭曲蛋白Twist等)表达增加。STAT3活化参与癌细胞EMT诱导及维持，与E-cadherin表达呈负相关、与Vimentin表达呈正相关。此外，表皮生长因子(Epidermal growth factor,EGF)/表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)信号通路可通过激活JAK2/STAT3上调Twist基因表达，进而诱导多种癌细胞EMT；而阻断STAT3通路不影响EGF诱导的卵巢癌细胞形态变化,但可抑制癌细胞运动、IL-6产生及Vimentin、N-cadherin蛋白表达[21]。结直肠癌细胞通过IGF/STAT3/Nanog/Slug 信号通路调控轴在EMT及癌细胞侵袭转移中发挥作用，Nanog是癌细胞EMT及肿瘤干细胞特性调节核心分子，通过结合Slug促进子经转录水平调节表达而实现，但都需要STAT3磷酸活化后经细胞外IGF信号途径过表达调控[22]。丙型肝炎病毒核心蛋白(HCVc)过表达可引起pSTAT3高表达、促进肝癌细胞EMT，经STAT3/Nanog途径调控肝癌干细胞自我更新及形成，增强癌细胞的迁移侵袭能力；转录因子Snail在EMT中处于中心地位，稳定表达 HCVc的肝癌细胞Snail表达升高，激活STAT3可增强Snail表达、促进肝癌细胞EMT及侵袭转移[23]。白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor,LIF)通过激活STAT3进而诱导微小RNA(microRNA,miRNA)-21表达，上调间叶细胞标志物、下调上皮细胞标志物表达，诱发EMT[24]。口腔鳞状上皮癌细胞异常高表达miR-155-5p，可促进EMT参与颈部淋巴转移；转染其抑制物后，上皮标志分子E-cadherin急剧表达、细胞因子信号抑制分子(Suppressor of cytokine signaling,SOCS)升高、STAT3表达受抑[25]。

2.5与增殖和黏附分子之间的相互作用 肝癌患者血清中促增殖分子Livin、XiaP、Pim-1以及黏附分子ICAM-1、VCAM-1、CD44v6含量异常升高的同时，伴随癌组织中信号分子JAK1、JAK2、STAT3mRNA含量异常增高，且与JAK-STAT通路的异常激活呈显著正相关。因此，在肝细胞癌变过程中，增殖和黏附分子表达可能受JAK-STAT信号通路调控，细胞内JAK-STAT信号通路被异常激活后，导致增殖和黏附分子表达异常[26]。CXCL12/CXCR4是膀胱癌转移的重要信号通路，在肿瘤和邻近正常组织中CXCR4、钙调素高水平表达，且与STAT3磷酸化密切相关，在肿瘤转移的靶器官(肺、骨髓、肝脏等)可发现CXCL12高表达；通过干扰STAT3激活和 CXCL12/CXCR4表达，可阻止膀胱癌向靶器官转移和侵袭[27]。STAT3还可通过上调E-钙黏蛋白表达而增强细胞间黏附，促进舌鳞癌细胞侵袭和转移[28]。CCL5显著促进卵巢癌细胞STAT3及Akt磷酸化，化疗耐受患者较化疗敏感患者的CCL5表达显著升高；顺铂诱导肿瘤相关纤维原细胞分泌的CCL5可通过上调STAT3及PI3K/Akt信号通路，干扰顺铂的细胞毒性效应，促进患者对顺铂治疗耐受[29]。

3 加速肿瘤免疫抑制微环境形成

3.1与免疫分子之间的相互作用 在JAK1/STAT3信号异常介导的肿瘤发生发展进程中，细胞因子受体信号通路的作用必不可缺[30]。肿瘤IL-6和EGFR通过JAK2/STAT3通路的交叉对话可介导卵巢癌EMT表型转化、促进内皮细胞迁移，并可被STAT3抑制剂或抗IL-6R抗体有效抑制。IL-6-STAT3-VEGF、IL-6-STAT3-HIF是促进卵巢癌、胃癌、头颈鳞癌等肿瘤血管新生及细胞增殖的重要回路；癌细胞亦可通过STAT3磷酸化促进IL-6分泌，进而与肿瘤坏死因子α协同诱导STAT3与TNF受体2(TNFR2)启动子区结合，介导肿瘤微环境中巨噬细胞迁移及吞噬、促进癌细胞增殖[31]。IL-26与STAT3的经典激活细胞因子IL-6作用类似[32]。

IL-10与EGF、Src、JAK1均可通过相互正向调节而促进STAT3活性[33]，IL-10异常高表达可上调M2巨噬细胞及促瘤性Treg淋巴细胞浸润，与癌症患者不良预后密切相关。IL-22属于IL-10细胞因子家族，其分泌细胞CCR4+CCR6+CCR10+Th22是不同于Th1、Th2 及Th17细胞的新型CD4+T细胞亚群，在肿瘤发生发展中的作用被日渐关注。胃癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、口腔鳞状细胞癌、肺癌组织以及恶性胸膜转移组织中Th22细胞数量明显增多、IL-22分泌量异常升高，过表达的IL-22 可通过激活STAT3抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤生长增殖和转移，此效应可被STAT3阻断剂S3I-201所阻滞[34,35]。非小细胞肺癌复发患者血清及肿瘤组织中IL-22及IL-22R1表达同步上调，可强诱导STAT3及AKT磷酸化，促进肺癌细胞迁移侵袭、使癌细胞对化疗产生抵抗[36]。

IL-11可促进STAT3过度激活介导的慢性胃炎相关胃癌发生。EGF家族成员Cripto-1(CR-1)与STAT3在胃癌中表达上调并呈正相关，在胃癌发生和淋巴结转移中起重要作用。喉癌患者血清中 IL-17含量与喉癌的分化程度、淋巴结转移和TNM分期密切相关；随着喉癌的发展恶化，IL-17、IL-17R表达逐渐增强，相关信号通路分子JAK1/2、pJAK1/2、STAT3、pSTAT3、VEGF-A、COX-2、MMP-9表达也显著增加；IL-17可能通过调控JAK/STAT3信号通路，在喉癌的血管生成、侵袭转移中发挥重要作用[37]。在具欧洲人血统的女性中，STAT3、IL-5、GM-CSF是乳腺癌易感发病中的免疫抑制诱导基因。STAT3基因区中的SNPrs1905339(A>G)与乳腺癌发病高风险密切相关，且与ER状态无关；癌组织与正常组织中STAT3与IL-5表达有显著差异[38]。STAT3可通过上调TGF-β1表达而加重肝纤维化，在肝硬化与肝癌发生中发挥作用，SOCS3可阻止这一过程。将非小细胞肺癌小鼠的STAT3基因敲除后，肿瘤细胞不仅大量分泌炎症趋化因子，且MHCⅠ抗原表达减少、NK细胞敏感性增强；STAT3激活后，通过上调 TGF-β1等免疫抑制分子分泌、下调致炎因子而干扰抗瘤免疫、促进肿瘤免疫抑制，加速肿瘤发生发展。

B7-H4广泛分布于多种肿瘤组织及神经胶质瘤患者脑脊液中，通过促进IL-6/STAT3正向反馈环路的激活以助于食管癌细胞增殖，基因沉默后癌细胞呈高凋亡率[39]。胶质瘤可启动CD133+细胞与Mφs/microglia交互作用，通过肿瘤细胞及肿瘤微环境组成细胞分泌的IL-6及IL-10活化B7-H4表达，进而诱导T细胞免疫抑制。IL-6活化的STAT3可与B7-H4正调控分子结合促进其表达；B7-H4表达沉默可通过阻断CD133+细胞介导的B7-H4表达依赖性免疫抑制，促进肿瘤免疫微环境中T细胞功能及移植瘤小鼠胶质瘤消退[40]。B7-H6选择性表达于肿瘤细胞，特别是血液恶性变细胞，参与淋巴瘤恶性变形成，并影响化疗敏感性。B7-H6基因敲除可抑制淋巴瘤细胞增殖、克隆形成及迁移侵袭，瘤细胞阻滞于G0/G1期、凋亡增多、对长春新碱及地塞米松敏感性增强，其作用机制主要是通过干扰STAT3通路而实现[41]。B7-H3在膀胱癌组织中表达上调，可导致STAT3及PI3K/Akt 通路活性增强，与MMP-2、MMP-9水平及浸润转移程度正相关[42]。

3.2与免疫细胞之间的相互作用 STAT3-乳腺癌移植小鼠可呈现免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸3个免疫编辑过程，最初表现为增生及早期腺瘤样损害，之后完全消退恢复，大多可阻止乳腺肿瘤形成，与大量免疫细胞浸润至移植部位有关；STAT3-小鼠体内乳腺癌细胞逃避免疫监视需要经过较长的潜伏期或免疫平衡阶段。因此，STAT3 参与乳腺癌形成及进展期免疫抑制，是肿瘤免疫抑制微环境形成的关键性促进因素[43]。在siRNA沉默STAT3基因的荷瘤小鼠模型中，肿瘤组织CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)数量明显减少、抗瘤免疫显著提升，STAT3抑制剂sunitinib亦明显抑制肿瘤相关Treg发育；STAT3活化能促进肿瘤相关Tregs的FoxP3表达及Tregs形成、维持其免疫抑制功能。

髓系抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是由骨髓祖细胞和未成熟髓系细胞(巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞等)组成、具免疫抑制功能的异质性细胞群。STAT3是调节MDSCs的主要转录因子之一，其活化可显著促进MDSCs扩增；基因敲除或分子抑制剂等阻断STAT3后，不仅降低MDSCs数量且促进其分化，从而下调免疫抑制、增强抗瘤效应。肿瘤细胞的STAT3活化在基质中邻近肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤外周区域尤为显著，小细胞肺癌细胞及肿瘤相关巨噬细胞均可诱导STAT3活化及细胞增殖侵袭、化疗耐受[44]；STAT3活化还可促进巨噬细胞向M2型分化，而抑制STAT3激活则使M2型向M1型转化、控制肿瘤生长侵袭。肿瘤组织中活化的STAT3可促进耐受性树突状细胞形成，体外培养 STAT3基因敲除的小鼠骨髓源性DCs(STAT3-/-BMDCs)更易成熟，可高表达共刺激分子(CD80、CD86等)及IL-12等促炎因子；将STAT3-/-BMDCs与T淋巴细胞共培养，其抗原提呈能力明显增强。另外，活化树突状细胞的STAT3通路可促进其表面共抑制分子PD-L1高表达，使其向耐受性表型分化；阻断STAT3通路可促进肿瘤周围树突状细胞成熟、明显抑制PD-L1表达，降低肿瘤微环境的免疫抑制、增强抗瘤免疫[45]。

4 结语

正常细胞信号转导中，STAT3活化快速而短暂，仅维持数分钟至数小时。但在肿瘤微环境中，生长因子、细胞因子、协同刺激因子等失调导致STAT3酪氨酸残基持续磷酸化，STAT3信号通路过度或突变激活可干扰细胞增殖凋亡、促进侵袭转移、加重微环境中免疫抑制，直接影响肿瘤患者预后与生存质量。因此，STAT3信号通路有望作为新型抗瘤药物潜在靶标，成为肿瘤靶向干预治疗的候选方案之一，有效发挥阻抑细胞恶性生物学行为、下调肿瘤免疫抑制的抗瘤功效。

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[收稿2017-04-19 修回2017-06-26]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.033

①白求恩医务士官学校医学技术系，石家庄 050081。

R73

A

1000-484X(2017)11-1750-05

杨彦忠(1967年-)，男，副主任医师，主要从事肿瘤治疗学研究，E-mail:yyzeyent@163.com。

及指导教师：崔 澂(1970年-)，女，博士，教授，硕士生导师，主要从事肿瘤免疫学研究，E-mail:cuicheng7777@sina.com。