富马酸二甲酯在人体自身免疫疾病中的临床应用进展①

于 庆 王星童 罗鹏飞 夏照帆

(第二军医大学长海医院烧伤外科,全军烧伤研究所，上海 200433)

·专题综述·

富马酸二甲酯在人体自身免疫疾病中的临床应用进展①

于 庆 王星童 罗鹏飞 夏照帆

(第二军医大学长海医院烧伤外科,全军烧伤研究所，上海 200433)

1 前言

富马酸二甲酯(Dimethyl fumarate,DMF)是一类将富马酸酯化后再利用甲醇重结晶得到的酯化物，用途十分广泛。在食品领域，其被用作食品抑菌剂，用于食品的防腐和保鲜[1]。20世纪50年代DMF开始应用于临床银屑病的治疗，随着银屑病免疫致病机制逐渐被揭示，DMF的免疫调节作用也被进一步深入研究[2]。2013年DMF被FDA批准用于多发性硬化的治疗，近年来DMF在其他免疫相关性疾病中的应用探究也开始起步。自身免疫性疾病(Autoimmune disease，AD)是一类以对自体抗原耐受性破坏为特征的慢性、系统性免疫紊乱疾病，由抗原递呈细胞、T细胞、B细胞以及细胞因子等免疫介质共同参与导致促自身免疫微环境的形成和组织的损害[3]。常见的自身免疫疾病有多发性硬化等神经系统疾病、银屑病等皮肤系统疾病、系统性红斑狼疮等全身多脏器损害疾病。本文主要对DMF在银屑病、炎症性肠病等自身免疫疾病中的应用进展和相关作用机制进行集中论述。

2 DMF治疗银屑病

2.1银屑病致病机制 20世纪50年代，与银屑病致病机制相关的假设是人体内柠檬酸代谢的缺陷，通过使用富马酸衍生物可以实现代谢缺陷的外源性补充，从而重新恢复三羧酸循环平衡[4]，达到治疗银屑病的目的，从此富马酸衍生物开始逐步成为银屑病的治疗药物[5]。直到20世纪90年代以后，银屑病被认识到属于自身免疫性疾病，DMF的免疫抑制作用也开始被进一步研究[6]。目前认为，银屑病是一种由1型细胞因子介导的慢性皮肤炎性疾病，属于人体自身免疫病。在银屑病的致病因素中，IFN-r和IL-12扮演着重要的作用[7]，而且银屑病的临床缓解与体内IL-12和IL-23的减少相一致[8，9]。

2.2DMF可通过调控树突状细胞的极化治疗银屑病 IFN-γ是银屑病的重要致病因子，IFN-γ的产生与Th细胞(辅助型T细胞)的免疫应答有关，而树突状细胞是调节Th细胞的分化和免疫应答的重要因素。树突状细胞一方面通过表达共刺激分子和释放IL-12p70来调节Th1细胞和Th2细胞之间的平衡，另一方面通过分泌IL-10促进Treg进一步分泌IL-10和TGF-G来调节Th细胞的分化[10]，从而调节机体的免疫应答。DMF进入人体后，可转化成为富马酸单甲酯，通过与树突状细胞表面的多种TLR样受体结合，影响树突状细胞的极化过程[10]，抑制经LPS(脂多糖)诱导的树突状细胞分泌包含IL-12在内的多种细胞因子，进而减少Th细胞释放IFN-γ，改善免疫系统的应答。研究表明，DMF不会减少Th细胞的产生数量，所以可能是通过影响树突状细胞的极化改变了Th细胞释放细胞因子的能力[11]，使IFN-γ产生减少，实现银屑病的临床缓解。还有研究报道，银屑病的临床缓解与IL-4水平有关，指出疾病的缓解与血液循环中IL-4水平的回升相一致，但具体机制尚不明确[12-14]。

3 DMF治疗多发性硬化

3.1多发性硬化致病机制 多发性硬化是一种涉及机体氧化损害和多种免疫细胞因子共同参与的中枢神经系统多灶性炎性脱髓鞘疾病[15]，是常见的自身免疫性疾病的一种。多发性硬化患者中轴突和少突胶质细胞的损伤是永久性的，也是导致患者残疾的重要原因。目前关于多发性硬化的致病机制有多种报道，具体致病机制尚没有完全明确，常见的一种报道是NF-κB炎症通路的激活导致大量IL-12、IL-23等炎症因子的释放[16-18]，引起自身免疫反应，导致对机体中枢神经系统的损害。另一种致病机制是机体内氧化还原系统平衡的破坏[19,20]，过度的氧化反应对中枢神经系统造成了不可逆的损害。还有报道认为是由于TNF-α可以诱导NF-κB炎症通路的激活，从而进一步正向促进该炎症通路释放更多的TNF-α[21]，引起机体严重的免疫失衡。目前用于多发性硬化治疗的药物以免疫调节剂和免疫抑制剂为主，DMF是新近被FDA批准用于多发性硬化治疗的一种药物，经过几年的临床应用，发现DMF对于多发性硬化的治疗有着良好的效果，许多患者的病情得到改善。在临床应用过程中，发现个别患者出现进行性多灶性脑白质病的不良反应，可能是由于DMF的免疫抑制作用所致[22]，但此不良反应尚不能确定由使用DMF导致。

3.2DMF治疗多发性硬化的机制

3.2.1DMF早期降低树突状细胞中GSH(还原型谷胱甘肽)水平 DMF可以促进GSTP1基因的表达，应用DMF后，早期发现树突状细胞中的GSH被大量耗尽，进而诱导Ⅱ型树突状细胞的增殖。GSH水平的降低一方面可以促进血红素氧合酶(HO-1)的表达增加，进一步导致IL-23的水平降低，另一方面可以破坏STAT1(信号传导及转录激活因子1)磷酸化使STAT1失活，进一步导致IL-12的水平降低[7]，使得多发性硬化得到缓解。

3.2.2DMF持续应用促进树突状细胞中GSH水平提高 动物实验发现，应用DMF后，树突状细胞内GSH早期被大量耗尽，但持续应用DMF 1～2 d后，细胞内GSH持续增加，甚至可以增加到前期水平的两倍以上[23,24]。GSH的增加可以清除体内的ROS(氧化应激)，一方面减轻机体氧化损伤，另一方面可以进一步抑制氧化还原敏感性激酶，抑制IκB的磷酸化和泛素化，阻止NF-κB入核，从而抑制NF-κB炎症通路[25]。此外，研究还发现，高浓度的DMF将抑制单核细胞向GM-CSF和IL-4诱导的树突状细胞转化[10,26]。

3.2.3DMF通过Nrf2抑制NF-κB炎症通路并增强抗氧化应答 核因子Nrf2以Nrf2-Keap1结合的形式存在于细胞质中，DMF可以促进Nrf2进入细胞核与抗氧化反应元件(ARE)结合，促进GSH水平的提高，抑制NF-κB炎症通路[27,28]。NF-κB通路被抑制后一方面可以进一步抑制神经系统中炎性因子、趋化因子以及黏附分子的表达，另一方面可以诱导Th1型细胞向Th2型细胞的转化[29]，从而降低IFN-γ和IL-2的水平，促进IL-4、IL-5的表达，减轻机体的免疫炎症反应。此外，NF-κB炎症通路受抑制还可以导致Bcl-2(抗细胞凋亡蛋白)的表达降低，促进淋巴细胞凋亡[30,31]。Nrf2通路还可以激活MAPKERK1/2通路，抗氧化应答增强[32]。

3.2.4DMF抑制TNF介导的免疫反应 TNF-α诱导细胞内黏附分子、E选择素、血管内黏附分子的表达，在人脐静脉内皮细胞中发现，DMF可以抑制由TNF-α诱导的相关分子的表达[7,21]，从而抑制免疫细胞的移行[33]，减轻机体免疫应答。TNF-α还可以诱导NF-κB进入细胞核，进一步释放包括TNF-α在内的大量炎症因子，加剧免疫炎症反应，增加的TNF-α可以继续正向促进NF-κB进入细胞核，造成免疫炎症瀑布反应，而DMF可以抑制TNF-α诱导的NF-κB进入细胞核过程[21]，阻断了免疫炎症反应，促进多发性硬化疾病的缓解。

3.2.5提高IL-10水平抑制炎症反应 IL-10是一种重要的保护性炎症因子，可以抑制单核-巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子，减轻机体的免疫炎症反应，IL-10还可以抑制单核-巨噬细胞对T细胞的刺激功能，减弱T细胞的免疫应答能力。此外，IL-10对T细胞的凋亡还具有促进作用。DMF通过早期大量消耗树突状细胞内GSH可以促进IL-10表达增加[7]，从而减轻自身免疫炎症。但是也有文献报道，应用DMF会通过MAPK通路抑制IL-10的释放，因为DMF可以通过抑制MAPK进一步抑制MKK p38的活性，从而降低IL-10的水平[34]，但IL-10水平的降低不能逆转DMF的免疫抑制作用。

4 DMF治疗炎症性肠病

4.1炎症性肠病的致病机制 炎症性肠病是一种慢性炎症性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，其发病受免疫系统、环境等方面的共同影响[35]，具体机制尚不明确。但研究表明，以CD4阳性为主的T细胞对正常肠道菌群的免疫应答失衡导致炎症通路的异常激活在炎症性肠病中扮演着重要作用[36],Casili等[37]已尝试使用DMF治疗炎症性肠病动物，发现用二硝基苯硫酸(DNBS)肠道注射的大鼠模型出现了与人类相似的炎症性肠病表现，大鼠氧化应激损害加剧，NF-κB炎症通路激活，TNF-α等炎症因子分泌增多，引发异常的免疫应答，对机体造成损害。在应用DMF后，组织学观察到肠道损伤明显减轻，体内NF-κB炎症通路及下游的炎症因子表达减少，白细胞募集降低[37,38]。

4.2DMF治疗炎症性肠病的机制

4.2.1DMF调节免疫失衡治疗炎症性肠病 炎症性肠病中NF-κB炎症通路的大量激活构成了对肠道黏膜的主要免疫损害[39]，DMF通过减少IκB-α的分解从而抑制NF-κB进入细胞核，阻断NF-κB炎症通路的表达，并剂量依赖性的降低TNF-α、IL-1b等炎症因子的表达水平，在高剂量DMF下炎症因子表达水平可以显著降低[38]，从而调节肠道免疫失衡。DMF还可以减少ICAM、P-选择素的表达、抑制髓过氧化物酶(MPO)的活性[37]，进而减少中性粒细胞在炎症部位的聚集，减轻免疫炎症损伤。此外，DMF还具有组织保护作用，可以通过上调HO-1途径表达[37]，保护小肠上皮细胞免受H2O2诱导的肠道屏障功能损伤，DMF还可以恢复ZO-1、紧密连结蛋白的表达，进一步加强对肠道上皮组织的保护作用。

4.2.2DMF抵抗炎症性肠病中氧化损伤 DMF可以促进超氧化物歧化酶(SOD)的分泌，进而清除ROS,减轻机体氧化应激反应，保护肠道黏膜。此外，炎症性肠病中脂质过氧化也扮演着重要的氧化损伤作用，而DMF可以促进Mn-SOD表达水平提高[37,40]，抵抗脂质过氧化，减轻对肠道黏膜的损害[41]

5 DMF临床应用安全性

DMF应用于临床治疗半个多世纪以来，多数文献报道其疗效值得肯定。应用DMF治疗后，相关自身免疫性疾病每年复发率显著降低，且症状恶化的证据较少。但仍有一些药物应用的不良反应被报道，然而这些不良反应是否与DMF应用有关以及其具体机制均尚未明确。目前，经报道的不良反应中最常见的是皮肤潮红及胃肠道反应[42]。皮肤潮红可能由前列腺素介导，有报道使用阿司匹林可减轻症状[43,44]。胃肠道反应包括腹痛腹泻、恶心呕吐等不适症状，通常发生在用药早期，持续时间较短，程度多为轻度至中度[45]。DMF在治疗多发性硬化的过程中，有病例报道患者白细胞降低，淋巴细胞降低[46]，个别病例发生进行性多灶性脑白质病[47,48]，该病是由JC病毒感染所致，可能与DMF的免疫抑制作用有关，虽然目前尚没有充分的证据表明该病的发生与应用DMF有关联，但临床上有必要提高对此病的警惕性，并建议患者定期进行血液检测。还有罕见病例报道，在短期应用DMF治疗后，患者出现急性迁移性骨骼、肌肉、关节疼痛[49]。在动物实验中，小鼠口服应用DMF当剂量达到681 mg/kg时观察到小鼠运动减少，共济失调，呼吸困难，肌肉张力减退，并表现出肝肾损害。

6 DMF应用前景

DMF作为一种免疫调节药物，在银屑病及多发性硬化的治疗中发挥着重要作用，其治疗效果好，疾病复发率低，不良反应少，但在其他自身免疫性疾病以及自身免疫疾病相关性淋巴瘤的治疗中尚未开展深入的研究，需要研究者将DMF在其他疾病中的应用进行进一步的深入研究。此外，最新脓毒症标准更新为感染导致机体免疫失调引起的器官功能障碍，因此DMF作为一种免疫调节剂，在其他免疫相关性疾病如脓毒症中是否可以发挥较好的免疫调节作用也值得进行更为深入而细致的研究。

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[收稿2017-05-15]

(编辑 许四平 刘格格)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.11.026

①本文受国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目(81120108015)、国家973计划项目(2012CB518100)、十二五科技计划(AWS11J008，AWS14C001，201502028)和第二军医大学长海医院(CH125510200)重点学科建设计划项目资助。

R593.2

A

1000-484X(2017)11-1718-05

于 庆(1992年-)，男，在读硕士，主要从事烧伤救治、脓毒症、自身免疫性疾病的研究，E-mail：yuqingwind@126.com。

及指导教师：夏照帆(1954年-)，女，博士，主任医师，教授，博士生导师，中国工程院院士，全军烧伤研究所所长，主要从事休克复苏、脓毒症、烧伤救治等领域研究，E-mail：xiazhaofan@163.com。