MicroRNAs对胎儿血红蛋白表达的调控作用*

杜 萌， 朱宝生， 吕 涛, △

(1昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500； 2云南省第一人民医院遗传诊断中心，云南 昆明 650032)

·综 述·

MicroRNAs对胎儿血红蛋白表达的调控作用*

杜 萌1， 朱宝生2， 吕 涛1, 2△

(1昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500；2云南省第一人民医院遗传诊断中心，云南 昆明 650032)

(1MedicalFaculty,KunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650500,China;2GeneticDiagnosisCenter,TheFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,China.E-mail:taolv851109@126.com)

β-地中海贫血； 胎儿血红蛋白； γ-珠蛋白； 微小RNA

微小RNA(microRNAs，miRNAs，miRs)是指一群小于22个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们可以在转录后水平调节靶基因、染色体构象改变、细胞增殖、分化以及凋亡[1]。这些单链RNA分子在细胞质中与其它蛋白结合形成miRNA诱导沉默复合物(miRNA-induced silencing complex，miRISC)，再结合到靶基因mRNA的3’-UTR抑制其翻译，通过这种方式miRs对细胞功能产生巨大影响，参与调节了血液疾病、感染、子宫内膜病变及多种癌症等疾病稳态和病态之间的平衡[2-4]。

β-地中海贫血(简称β-地贫)是一组严重威胁人类健康的致死、致残的遗传性血液病，主要致病原因是位于11p15.3上编码β-珠蛋白的基因发生缺陷(点突变为主，少数发生缺失)，导致构成血红蛋白的β-肽链合成障碍(缺失、减少或异常)，α-肽链和β-肽链的比例失衡,过剩的α-肽链形成包涵体，沉积于红细胞膜上，使红细胞变形的能力降低，通过毛细血管时容易破裂；其次，过剩的α-肽链会诱导红细胞发生脂质过氧化损伤，细胞骨架连接蛋白被氧化，导致膜与细胞骨架连接受阻，红细胞机械稳定性下降；另外，红细胞内过剩的游离α-肽链在红细胞膜上沉积还可以诱导膜蛋白的聚集和自身抗体、补体的结合，这一系列变化加剧了红细胞在循环中被清除，导致释放到末梢血中的红细胞减少，临床上表现为不同程度的进行性溶血性贫血。与此同时，骨髓造血功能代偿性增强，而新产生的红细胞通过以上机制周而复始地被破坏，出现原位溶血，这一过程即无效造血。重型β-地贫患者80%的红系祖细胞在髓内死亡(正常人为10%～20%)，患者红细胞生成的速度可达正常人的10倍，但其中95%以上均属于上述的无效造血[5-6]。

目前，临床上将提高胎儿血红蛋白[fetal hemoglobin， HbF (α2γ2)]作为治疗β-地贫的基本策略之一[6]。在正常人群中，HbF在胎儿时期含量高达90%，随着胎儿出生，γ基因关闭，β基因开启，HbF水平骤然下降，逐渐被成人血红蛋白[adult hemoglobin， HbA (α2β2)]所替代，直至成人期基本低于0.6%[7]。对于β-地贫患者，β-珠蛋白基因缺陷是导致其发病的根本原因,而造成该病临床症状的直接原因则是过剩的游离α-肽链沉积。而人γ-珠蛋白可以在一定程度上代替β-珠蛋白行使功能，若能激活γ基因表达，增加HbF含量，就能在功能上代偿患者体内β-珠蛋白不足的情况，达到平衡α-珠蛋白肽链/β-珠蛋白肽链的比例，改善组织供氧，缓解临床症状的目的[8]。因此，寻找HbF相关的数量性状靶标是β-地贫治疗策略的重点。近年来，随着对miRs研究的不断深入，miRs在地中海贫血等疾病过程中的表达情况和发挥的作用也逐渐揭示，一些研究通过对地中海贫血红系分化过程中miRs表达谱的分析可以确定、筛选并鉴定出地中海贫血相关功能性miRs，目前已发现，miRs与珠蛋白基因表达关系密切，miRs可以在转录水平上直接或间接调节某些红细胞特异基因[9-10]，在β-地贫和一些血红蛋白病的治疗中， 某些特异性的miRs通过调控KLF1、BCL11A和MYB等HbF相关的转录因子，促使其与顺式作用元件结合，激活γ珠蛋白基因，诱导HbF重新表达，从而在转录后水平上对患者的血红蛋白种类和含量进行调节，达到治疗的作用[11-12]。这一系列的研究成果说明通过调节miRs表达水平，增加HbF含量，达到缓解β-地贫临床症状的治疗策略已成为这一领域的研究热点。本文系统总结了β-地贫患者体内miRs表达的变化以及miRs对γ-珠蛋白基因表达和HbF水平的影响，相关内容详述如下：

1 β-地贫相关microRNAs

有研究发现，红细胞特异的miR-144在β-地贫患者体内高表达，它可以通过靶向转录因子GATA1, 增加γ-珠蛋白肽链的表达[13]。另一方面，β-地贫由于过剩的α-肽链形成包涵体，沉积于细胞膜上对红细胞造成不同程度的损伤，因此，直接抑制α-珠蛋白基因表达的miRs可以缓解溶血性贫血的临床表现。例如，miR-144，可以通过直接靶向转录因子KLFD(miR-144上的CACCC位点与KLFD以及α-珠蛋白基因启动子相互结合，形成调控复合体)，从而达到阻止红细胞裂解的作用。有研究发现，在β-地贫患儿体内，miR-144负向调控了α-珠蛋白肽链/β-珠蛋白肽链的比例，这为通过抵消过剩的α-肽链沉积，缓解β-地贫临床症状的治疗方式提供了重要依据[14]。另外，miR-150是另一种抑制α-珠蛋白基因表达的候选miR，在红细胞、淋巴细胞和巨核细胞等细胞中承担多项调节功能，它可以靶向转录因子MYB，调控红系祖细胞的命运，目前已发现该miR在红细胞分化及真性红细胞增多症中表达降低[15]。

地贫患者由于慢性溶血性贫血导致体内长期缺氧，这种病理生理环境会引起机体一系列缺氧依赖的miRs过表达[16-17]，比如miR-210，有研究发现体外培养的β-地贫红细胞及遗传性持续性胎儿血红蛋白增高症(hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH)患者体内miR-210均高表达，在缺氧诱导下的红细胞生成中，miR-210可以增强转录因子GATA1、红细胞Kruppel样转录因子和血红素生物合成的限速酶5-氨基酮戊酸合成酶2(5-aminolevulinate synthase 2，ALAS2)的表达，它还可以通过影响红细胞分化过程中运铁蛋白受体CD71和血型糖蛋白A的表达，增加γ-珠蛋白肽链合成，使得HbF含量升高，起到治疗β-地贫的作用[18-19]。

研究发现，在β-地贫红细胞中miR-503表达是下降的，CDC25A是miR-503的作用靶基因，与细胞周期、DNA损伤应答密切相关，在正常情况下，miR-503通过抑制CDC25A，引导细胞周期静止进而走向凋亡[20]。而在β-地贫患者体内，miR-503表达下降，失去对CDC25A的抑制作用，与正常对照组相比，β-地贫突变细胞中CDC25A呈现1 000倍过表达，这正是造成无效造血的重要原因[21]。而诱导miR-503、miR-322/424或者某些缺氧依赖因子，比如miR-21、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p21，都可以抑制CDC25A，从而达到阻止地贫红系祖细胞和其它癌细胞增殖的目的[22]。

miR-451是调节红细胞成熟的关键分子，在红细胞生成中高表达，可以诱导CD133+细胞向红细胞分化[23]，是另一种红细胞特异性miR。在HbE/β-地贫细胞中，miR-451显著高表达，可能参与了α-珠蛋白肽链、GPA和GATA1转录水平的降低，通过抑制GATA1, 增加γ-珠蛋白肽链合成，减缓地贫患者临床症状[24]。除此之外，在其它血红蛋白病和真性红细胞增多症中也发现了miR-451表达增加[25-26]。

基于以上miRs直接或间接与珠蛋白基因表达、红细胞生成等密切相关，利用这些小的非编码区的RNA调节地贫患者血红蛋白组成及含量，改善其病理生理状态、缓解临床症状，可能成为新的地贫治疗策略。

2 MicroRNA对γ-珠蛋白基因表达及胎儿血红蛋白HbF水平的影响

血红蛋白四聚体由分别位于16和11号染色体上的α、β-类珠蛋白基因编码产生的α、β-珠蛋白肽链按1:1的比例结合构成。α-珠蛋白基因簇上包括ζ2、α1、α2和几个假基因，β-珠蛋白基因簇上包括γ、β、δ、ε和一个假基因。位于ε基因上游含有5个核酸内切酶高敏位点的顺式作用元件LCR及基因重排共同调控着β-珠蛋白基因簇基因间表达的转换[27]。在胎儿发育过程中，β-珠蛋白基因表达发生了2次转换，第一次是ε基因被γ基因取代，主要发生在孕周11周左右，首先在胎儿肝脏中产生HbF(α2γ2)；另一次是随着胎儿的出生β基因逐渐取代了γ基因，致使HbF含量降低，HbA增加[28]。γ、β基因间起转换调控作用的转录因子主要有KLF1、BCL11A和MYB，这些转录因子介导了γ基因的沉默[29-30]。在造血干细胞发育成成熟红细胞的过程中，miRs在不同阶段表达差异较大，例如，在红细胞分化过程中，miR-451表达升高，而miR-150/-155/-221/-222则下降，这些特异性的miRs对上述HbF生成相关的转录因子直接或间接起到有效的调节作用[10]。

临床观察发现，多年持续增加γ基因表达，提高β-地贫患者的HbF水平可以有效缓解这些病人临床症状，目前，应用较广的治疗药物是羟基脲，有研究表明，它可以诱导体内miR-26b/-151-3p/-148a/-494的表达，其中miR-26b和miR-151-3p介导了HbF的增加[12, 31]。

对脐带血和成人外周血网织红细胞中miRs表达进行比较发现，二者在miR-96、 miR-888、 miR330-3p、 let-7a 和 miR-146a表达上均存在较大差异，其中miR-96可以有效抑制γ-珠蛋白基因的表达，在成人红细胞中表达量很高，它与AGO2蛋白相互作用形成miRISC复合物阻止γ-珠蛋白mRNA的翻译，在成人红细胞生成中对HbF起重要的转录后调控作用[32]。

另有一些miRs可以正调控γ-珠蛋白基因的表达，BCL11A是γ-珠蛋白基因抑制子，在γ、β-珠蛋白表达转换中起重要的开关作用，Lin28B，可以通过抑制BCL11A，上调了γ-珠蛋白基因的表达，和let-7家族相互作用共同参与了胎儿至成人红细胞的发展过程[33]。miR-486-3p也可以与BCL11A的3’UTR结合起到直接的抑制作用，从而阻止了γ-珠蛋白基因的沉默，因此，Lin28B和miR-486-3p都是通过转录后抑制BCL11A表达促进了成人红细胞HbF合成的[34]。

有研究偶然发现，13-三体综合征患者体内miR-15a/16-1表达升高，会引起HbF负调节子MYB表达的下调，有效地维持了HbF持续性表达，延长了胎儿期至成人期血红蛋白种类的转换。这说明，在早起红细胞发育阶段，miR-15a/16-1可以通过抵抗转录因子MYB消除其对γ-珠蛋白基因的抑制作用，从而达到增加HbF表达的作用[35]。因此，MYB被认为是β-地贫一个重要的治疗靶点，而对其起到调节作用的miRs为下一步针对诊疗β-地贫和某些血红蛋白病的药物开发提供了新思路[36]。

SP/KLF家族是一大类具有锌指结构的转录因子,典型结构特征是在其羧基端具有3个C2H2锌指结构，广泛参与细胞增殖、凋亡、分化以及胚胎发育等多个生命活动的调控，可与DNA上CACCC/GC/GT序列特异结合调节红细胞分化和珠蛋白基因表达[37-38]。其中，SP1和KLF3可以与β-珠蛋白基因簇上游的LCR区结合，是特异性调节β-珠蛋白基因簇表达的转录因子。过表达的SP1可以下调ε、γ-珠蛋白基因的表达，而SP1是miR-23a的下游靶标，miR-23a能够通过抑制SP1的表达而引起ε、γ-珠蛋白基因表达的增加。KLF3是红细胞生成的负调节子，对γ-珠蛋白基因存在抑制作用，它也是miR-23a的下游靶标，同时还受miR-27调控。因此，miR-23a/27a可以通过显著抑制2种β-珠蛋白基因簇的负调节子SP1和KLF3，达到激活γ-珠蛋白基因、上调HbF表达的作用[39]。

有研究发现，在红细胞生成过程中，Kit配体(Kit ligand，KL)浓度和HbF合成间存在直接的正向关系，KL可以通过重新激活HbF合成来调控不同血红蛋白表达的转换[40]。miR-221/-222以与Kit 3’-UTR区结合的方式靶向Kit，抑制KL介导的HbF合成，减慢红细胞增殖及分化[41]。相反地，如果对β-地贫患者采用外源KL或miR-221/-222的拮抗剂，则可以增加γ-珠蛋白肽链的表达，促进HbF生成，进一步说明了miR-221/-222是通过抑制KL而达到对HbF合成的负调节作用[42]。

GATA1是介导血细胞(血小板、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及红细胞等)生成的重要转录因子。在胚胎期，GATA1通过影响细胞分裂、凋亡及成熟相关基因的表达，对红细胞生成的晚期阶段起到重要的调控作用[43]。研究发现，在红细胞生成过程中，转录因子GATA1的表达受一些特定的miRs调控，比如，在红细胞成熟阶段，它受表达量增多的miR-26b/-144/-451的调节[44]。相较γ-珠蛋白基因，miR-451对α、β-珠蛋白基因表达的调控更有效，而miR-26b则特异性地增加了β、γ-珠蛋白基因表达[13]。

另外，在缺氧环境下，伴随红系祖细胞分化成红细胞以及缺氧诱导因子1的生成，miR-210表达增加，它可以通过激活成熟红系祖细胞转录因子，建立缺氧环境与红细胞生成间的联系，促使γ-珠蛋白基因表达[18]。因此，这种缺氧依赖的miR可以作为诱导HbF生成，缓解β-地贫症状的药物靶点[16, 45]。

3 总结及展望

地中海贫血是一种由珠蛋白基因缺失或点突变所致的典型的单基因遗传病，不同程度地流行于全球60%的国家，全球地贫流行最严重的地区为东南亚、印度半岛东南部、中东和非洲环撒哈拉地区。在我国，地贫以云南、贵州、四川、广西、广东 和海南等地发病率较高，目前国内外治疗方法局限性较大。随着高通量测序技术和miRs芯片分析技术的发展，miRs在地贫治疗中的作用受到越来越多的重视，通过以上方法可以筛选出疾病相关异常表达miRs，再通过大样本量实时荧光定量PCR验证和后续靶基因预测分析及靶蛋白表达的检测等分子生物学技术，能够更深入地揭示地中海贫血相关miRNA的表达情况和相关机制，本文针对β-地贫，涉及多种miRs及其作用靶点，以及对珠蛋白基因表达的影响，如表1所示，miRs对不同阶段珠蛋白基因表达的调控至关重要。通过技术手段特异性地调节相关miRs，从而直接或间接重新激活γ-珠蛋白基因，在转录后水平上提高患者体内HbF的生成，代偿性地上调β-类珠蛋白肽链不足的情况，有望更加有效地缓解和改善由β-珠蛋白基因缺陷导致的地贫及血红蛋白病患者的临床症状，miRs对γ-珠蛋白基因表达及HbF水平影响方面的研究进展将为这一治疗策略的深入研究及广泛应用提供理论依据。

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(责任编辑： 陈妙玲， 罗 森)

Regulatory role of microRNAs in fetal hemoglobin level

DU Meng1, ZHU Bao-sheng2, LÜ Tao1, 2

MicroRNAs (miRs) play an important role in regulating diverse cellular processes. It has been reported that miRs are associated with the formation and maturation of erythrocytes, and the expression of globin genes at post-transcriptional level. Compared with normal human enrythrocytes, various miRs are altered in the patients with thalassemia. These changes also happen in the patients with diverse clinical manifestations. In this paper, we systematically summarized the recent progress about the expression dysregulation of miRs in β-thalassemia and their roles in regulating the levels of γ-globin and fetal hemoglobin. During β-like globin gene expression, miRs directly or indirectly regulate the levels of erythroid-specific transcription factors through post-transcriptional action, such as B-cell lymphoma 11A (BCL11A), myeloblastosis oncogene (MYB), specificity protein 1 (Sp1), Kruppel-like factor 3 (KLF3) and GATA1. These effects subsequently regulate the switch between γ- and β-globin gene expression and affect fetal hemoglobin production. Targeting miRs might be a novel therapeutic strategy for β-thalassmeia.

β-Thalassmeia； Fetal hemoglobin； γ-Globin； MicroRNAs

1000- 4718(2017)05- 0956- 05

2016- 10- 25

2017- 03- 17

云南省科技计划项目(No. 2014FB096)；昆明理工大学自然科学研究基金资助项目(No. KKZ3201460022)

R556； R363.2+1; R394

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.05.032

杂志网址： http://www.cjpp.net

△通讯作者 Tel： 0871-63638638； E-mail： taolv851109@126.com