子宫腺肌病妊娠与妊娠结局研究进展

魏宏祎，蔺 莉



·新进展·

子宫腺肌病妊娠与妊娠结局研究进展

魏宏祎，蔺 莉*

子宫腺肌病对于妊娠及新生儿并发症的影响目前存在争议，有限的研究表明子宫腺肌病与流产、胎膜早破、早产等相关。部分子宫腺肌病患者在妊娠前常伴有子宫治疗性手术史，进一步增加了妊娠期母儿相关并发症发生风险。本文对子宫腺肌病妊娠期特点及产科并发症等相关问题的研究进展进行综述。

腺肌瘤；妊娠；妊娠结局；分娩并发症

魏宏祎，蔺莉.子宫腺肌病妊娠与妊娠结局研究进展[J].中国全科医学，2017，20(23)：2930-2933.[www.chinagp.net]

WEI H Y，LIN L.Research progress of pregnancy outcome in women with adenomyosis[J].Chinese General Practice，2017，20(23)：2930-2933.

子宫腺肌病 (adenomyosis)是指子宫内膜(包括腺体和间质)侵入子宫肌层生长而产生的病变,同时伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生。人群中子宫腺肌病的发病率尚不明确，通过子宫切除后病理诊断统计的子宫腺肌病发病率达20%～30%[1]。痛经和月经改变是子宫腺肌病的主要表现，由于子宫腺肌病的病理特点及妊娠期的生理变化增加了不良妊娠结局的发生率。许多证据表明子宫腺肌病患者妊娠后容易发生流产、胎膜早破、早产等[2-3]。部分子宫腺肌病患者在妊娠前常伴有治疗性手术或操作病史，这可能进一步增加了妊娠期母婴相关并发症发生风险。本文将对子宫腺肌病妊娠期特点及产科并发症等相关问题的研究进展进行综述，以期对子宫腺肌病患者相关妊娠期并发症的预防、监测及处理等妊娠期管理提供参考。

1 子宫腺肌病的病理特点是妊娠相关不良结局的病理基础

子宫腺肌病的发病机制尚不完全清楚，1983年HRICAK等[4]首先提出并描述子宫结合带这一概念，在解剖学上是位于子宫内膜及子宫外周肌层之间的厚约5 mm的区域,又称作“子宫内膜-肌层交界区 (endometrial-myometrial interface，EMI)”，是子宫内膜层和肌层间的重要连接组织,与人体多数器官的黏膜-肌层交界区结构不同，此交界区缺乏黏膜下层的保护，子宫内膜腺体与肌层组织直接接触。当子宫结合带被破坏时将导致子宫内膜腺体侵入肌层，进而引起子宫肌层的肥大和增生[5]。生理状态下子宫结合带对于非妊娠期子宫蠕动、收缩调节及妊娠早期胎盘形成等有重要作用，而外周肌层主要参与妊娠期子宫收缩调节。子宫腺肌病的子宫结合带遭到破坏、结构紊乱，厚度常>12 mm，导致子宫内膜侵入肌层，使子宫外周肌层结构功能遭到破坏，进一步引起妊娠期相关并发症。同时子宫腺肌病患者盆腔慢性炎性反应、氧化应激以及血管生成环境异常也与不良母儿结局相关。

2 子宫腺肌病妊娠相关母儿并发症

2.1 自然流产 与子宫内膜异位症相同，子宫腺肌病是性激素依赖性疾病。异位的子宫内膜腺体、间质及肌层均有雌、孕激素受体表达。在雌激素作用下子宫腺肌病患者子宫结合带收缩的频率、强度和方向发生改变，子宫结合带异常收缩。同时，子宫腺肌病的在位内膜间质内孕激素受体A表达明显降低，使子宫腺肌病子宫产生“孕激素抵抗”，进而导致早中妊娠期流产风险增加[6]。HASHIMOTO 等[3]研究显示，49例子宫腺肌病孕妇与正常孕妇对比妊娠中期(13～22周)自然流产发生率明显升高(12.2%与1.2%)〔OR=11.2，95%CI(2.2，71.2)〕。随着生育年龄推迟，不孕女性中子宫腺肌病患者逐渐增多，行辅助生殖助孕成功后自然流产发生率较非子宫腺肌病孕妇升高[7]。关于妊娠后孕激素保胎治疗对子宫腺肌病影响未见相关报道。但对于发生先兆流产的子宫腺肌病孕妇可采用孕激素常规保胎治疗。孕激素类药物包括肌肉注射黄体酮、阴道黄体酮、口服黄体酮。肌肉注射黄体酮为油剂型,肌肉注射后迅速吸收,无肝脏首过效应、生物利用度高，通常剂量为20～100 mg/d[8]。另外,美国食品药品监督管理局(FDA)及中华医学会妇产科学分会产科学组关于早产临床诊断与治疗指南(2014)推荐17β羟己酸孕酮酯(17β-OHPC)用于晚期流产，17β-OHPC属肌肉注射的合成孕激素,肌肉注射后在局部沉积储存,缓慢释放,发挥长效作用,能维持1～2周以上。推荐剂量及用法为:250 mg肌肉注射,1次/周,从妊娠16～20周开始至妊娠36周[9]。阴道黄体酮剂型主要有黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊,经阴道途径给予黄体酮后,阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至宫颈、宫体,并完成从子宫内膜向肌层的扩散,即“子宫首过效应”。阴道用黄体酮主要在子宫局部发挥作用,靶向子宫首过效应,子宫局部孕酮水平升高,阴道途径给予黄体酮后1 h,子宫内膜和肌层开始出现黄体酮,4～5 h后,黄体酮广泛分布于子宫内膜和肌层,并达到稳定浓度[8]。可减少全身的不良反应。推荐剂量:黄体酮缓释凝胶 90 mg/d,1次/d；微粒化黄体酮胶囊 300～800 mg/d,分3次或4次服用[8]。口服黄体酮剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮,均存在肝脏首过效应。微粒化黄体酮胶囊有效成分大部分经肝脏代谢分解,生物利用度低,仅有10%产生孕激素活性。推荐剂量 200～300 mg/d,分1次或2次服用,1次口服剂量不得超过200 mg[10]。地屈孕酮并非真正的天然孕激素,属逆转黄体酮，不良反应小,口服易吸收，有效剂量10～20 mg/d。

2.2 早产、胎儿生长受限(FGR) 妊娠合并子宫腺肌病将导致不良妊娠结局，主要为流产和早产。子宫结合带参与配子、胚胎转运及早期胎盘形成与植入，子宫腺肌病的子宫结合带异常导致妊娠期子宫螺旋小动脉重塑异常，导致自然流产、早产、前置胎盘的发生[3,11]。子宫腺肌病妊娠后子宫质硬纤维化，妊娠期宫腔扩张受限，进一步增加子宫腺肌病患者流产、早产、胎膜早破风险。JUANG等[2]一项回顾性巢式病例对照研究显示，104例早产患者中合并子宫腺肌病者16例(15.4%)，208例足月产中合并子宫腺肌病19例(9.1%)，在校正了年龄、体质指数、吸烟及既往早产史后,结果显示子宫腺肌病与早产相关〔OR=1.96,95%CI(1.23,4.47)〕。2017年一项回顾性研究纳入了49例患有子宫腺肌病且无子宫手术史单胎妊娠的孕妇，显示早产发生率明显增高(24.4%与9.3%)〔OR=3.1,95%CI(1.2,7.2)〕[3]。另外一项回顾性研究纳入10年内分娩的伴有明显子宫增大的子宫腺肌病孕妇36例，发现早产率高达41.7%，其中<28周的极度早产发生率为11.1%，未足月胎膜早破发生率达19.4%[12]。子宫腺肌病导致早产的原因除了子宫腔容积不能随孕周逐渐增大而导致宫腔压力过高外，炎性因子如前列腺素的释放也是导致流产、早产发生的病理因素。虽然研究认为流产、早产发生率的高低与子宫腺肌病的严重程度有一定相关性[12-13]，但由于目前对于子宫腺肌病的分级尚无统一标准，这些研究均未明确指出子宫增大的程度及子宫体积。妊娠合并子宫腺肌病对胎儿和新生儿的影响主要为孕母胎盘形成障碍、胎盘功能减退以及子宫质硬纤维化使宫腔扩张受限导致FGR，如同时合并子痫前期将进一步加重FGR的程度。MOCHIMARU等[12]研究显示子宫腺肌病孕妇小于胎龄儿发生率更高(33.3%与10.4%)。早产、低体质量儿发生率的增高，导致新生儿重症监护病房(NICU)入院率升高，但对新生儿Apgar评分并无明显影响。HASHIMOTO等[3]研究显示，子宫腺肌病孕妇小于胎龄儿发生率显著增高(20.9%与7.0%)〔OR=3.5,95%CI(1.2,9.0)〕。HASDEMIR等[14]的一项前瞻性随机对照研究显示,18例子痫前期合并FGR的患者中，子宫腺肌瘤发生率明显增高(94.4%与64.7%，P=0.041)，提示子宫腺肌瘤可能与FGR相关。

2.3 产后出血 宫缩乏力是导致产后出血最常见的原因，因子宫腺肌病肌层正常结构的破坏，异位的子宫内膜腺体引起肌层的肥大和增生，导致子宫肌纤维收缩障碍，是导致产后出血的高危因素。MOCHIMARU等[12]的一项回顾性研究显示，36例子宫腺肌病孕妇中有9例(25%)发生严重产后出血。曾有26岁初产妇自然妊娠合并子宫腺肌病剖宫产术后20 d发生难治性产后出血的病例报道，该患者采用各种保守治疗方法(子宫按摩、促宫缩药物治疗、经阴道宫腔填纱)均无效，最终因失血性休克切除子宫，术后病理提示广泛子宫腺肌病病灶，除外其他子宫异常导致的产后出血，考虑为子宫腺肌病的特殊病理变化导致子宫无收缩能力所致[15]。另有1例足月妊娠产妇因胎膜早破、珍贵儿行剖宫产手术，术中出血汹涌行子宫次全切除，子宫病理提示子宫肌层充满蜕膜组织，肌纤维萎缩、坏死[16]。虽然子宫腺肌病与产后出血相关性的研究较少，但有限的研究在一定程度上说明产后出血和子宫腺肌病有关，提示临床对于合并子宫腺肌病的妊娠应注意产后出血的预防。

2.4 胎盘并发症 子宫结合带在子宫生理功能的调节中发挥重要作用。在月经周期的不同时相,子宫结合带可产生不同方向、强度及频率的蠕动波，这种蠕动波对于女性子宫的正常生理功能及生殖功能至关重要。在增殖期及分泌期子宫以1～5次/min的频率从宫颈至宫底自然收缩，在月经期子宫收缩方向相反，收缩频率降至0.5～2.5次/min。子宫肌层正常结构的破坏导致腺肌病子宫的蠕动障碍，配子及胚胎转运过程受阻进而导致着床位置异常发生前置胎盘。目前研究认为子宫内膜异位症患者发生前置胎盘风险增加[17-19]，子宫腺肌病患者常合并子宫内膜异位症，前置胎盘风险将进一步增加。HASHIMOTO等[3]回顾性研究发现49例子宫腺肌病妊娠中7例合并前置胎盘，发生率较正常妊娠组明显增高(14.2%与3.2%)〔OR=4.9,95%CI(1.4，16.3)〕。妊娠合并子宫腺肌病带来的另外一个胎盘问题是胎盘早剥。胚胎着床后，子宫结合带结构及功能均发生改变，在调节滋养细胞浸润及功能性胎盘的形成中发挥重要作用。但子宫腺肌病患者的子宫结合带区增厚，滋养细胞侵袭子宫肌层能力不足，子宫螺旋动脉重塑障碍更易导致胎盘浅着床，随着孕周增大，子宫扩张受限产生不规律宫缩，导致胎盘早剥的发生增加。妊娠合并子宫腺肌病使胎盘并发症，包括前置胎盘和胎盘早剥的发生率增高，这一观点得到目前研究的一致认可，并无争议。

2.5 妊娠期高血压疾病 子痫前期可以引起严重的母儿并发症，是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一[20]。子痫前期的发生与母体对同种异体胚胎免疫耐受不全相关，同时滋养细胞侵袭子宫肌层能力不足，子宫螺旋动脉重塑障碍和胎盘浅着床，是该病发生的病理学基础[21]；妊娠晚期胎盘灌注低，氧化应激增加，缺血低氧，代谢障碍，胎盘源性不良因子大量释放到母血中,母体发生全身炎性反应和血管内皮功能障碍导致子痫前期的发生。MEHASSEB等[22]一项前瞻性病例对照研究显示，子宫腺肌病患者的子宫结合带区及外周肌层的孕激素受体均减少，而孕激素作用的减弱影响子宫螺旋动脉重塑、蜕膜化不足、血管生成受阻导致胎盘浅着床进一步引起子痫前期的发生。HASHIMOTO等[3]研究发现，子宫腺肌病孕妇子痫前期的发病率较正常孕妇明显增高(18.3%与1.2%)〔OR=21.0,95%CI(4.8,124.5)〕。HASDEMIR等[14]的一项前瞻性随机对照研究对35例有子痫前期既往史的女性行盆腔磁共振成像检查明确是否同时合并子宫腺肌病，并未发现子痫前期组与正常妊娠组中子宫腺肌病发病率有差异(88.6%与82.4%，P=0.513) ，同时子痫、HELLP综合征等子痫前期相关并发症与子宫腺肌病的发生也并无明显关联。关于妊娠合并子宫腺肌病与子痫前期发生是否具有相关性的问题，上述的几项有限的研究的结论并不一致，尚需进一步研究论证。

2.6 子宫破裂 子宫破裂常发生于瘢痕子宫。部分子宫腺肌病患者妊娠前有过子宫腺肌瘤手术史[23]。由于腺肌病病灶浸润性生长的特点，手术很难将病灶剔除干净，剔除病灶后遗留的瘢痕和残留病灶是子宫破裂的好发部位，而子宫破裂是产科灾难性并发症。根据近几年有关子宫腺肌瘤剔除术后子宫破裂报道显示可发生在妊娠12～37周[24-25]。一项研究显示行子宫腺肌瘤剔除手术后70例尝试妊娠的患者中，21例(30%)临床妊娠，其中2例(10%)发生子宫破裂。1例发生在妊娠37周，胎死宫内；另1例发生在妊娠32周，新生儿入ICU后存活[26]。子宫腺肌瘤剔除术后双胎妊娠不是绝对禁忌证[24]，但双胎妊娠进一步增加了子宫张力，发生早产、胎膜早破、子宫破裂风险更高，建议子宫腺肌病不孕女性助孕时选择性单胚胎移植。行子宫腺肌病手术治疗后的孕妇妊娠期间应加强对子宫收缩及子宫壁厚度的监测，警惕子宫破裂。适时终止妊娠是减少子宫破裂机会的重要措施，经手术治疗后的子宫腺肌病孕妇的分娩方式以剖宫产为宜[27]。

综上所述，妊娠合并子宫腺肌病属于高危妊娠，妊娠期、分娩期和分娩后并发症较多，发生流产、早产、产后出血、前置胎盘和子宫破裂等风险较高，增加了母儿不良妊娠结局。提示临床应加强围生期管理，及早发现异常，及早处理。尤其对有过子宫腺肌瘤剔除术史的患者，应警惕子宫破裂的发生，防止发生严重母儿不良预后。由于妊娠合并子宫腺肌病研究较少，相关文献报道有限，尚需进一步积累资料再讨论，做长期、大样本量、前瞻性的临床研究。

本文文献检索策略：

以“子宫腺肌病、妊娠、产科结局、流产、早产、产后出血、胎盘并发症、子宫破裂、妊娠期高血压、子痫前期”“adenomyosis、pregnancy、obstetric outcome、miscarriage、preterm delivery、postpartum hemorrhage、 placenta complication、uterine rupture、hypertensive disorders、preeclampsia、perinatal outcome”为中英文关键词，检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed数据库，时间限定为建库至2017年3月，筛选子宫腺肌病相关的妊娠结局、产儿并发症的相关文献。纳入标准：与子宫腺肌病相关的妊娠并发症、产儿结局相关研究；排除标准：重复报道、质量较差的文献。

作者贡献：魏宏祎进行文章构思与设计，文献、资料收集及整理，撰写论文；蔺莉进行质量控制及审校并对文章负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Research Progress of Pregnancy Outcome in Women with Adenomyosis

WEIHong-yi，LINLi*

PekingUniversityInternationalHospital，Beijing102206，China

*Correspondingauthor:LINLi,Professor；E-mail:linli488@aliyun.com

The risk for maternal and neonatal outcomes in women with adenomyosis is controversial,and limited studies show that pregnancies in women with adenomyosis were associated with a higher rate of spontaneous miscarriage，premature rupture of membranes and preterm delivery.Women with adenomyosis,who achieve uterine surgical treatment before pregnancy,have greater risk of maternal and fetal complications.This article reviews the research progress on the characteristics of the pregnancy complications in women with adenomyosis.

Adenomyoma；Pregnancy；Pregnancy outcome；Obstetric labor complications

R 714.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.23.026

2017-04-25；

2017-07-18)

102206北京市，北京大学国际医院

*通信作者：蔺莉，教授；E-mail:linli488@aliyun.com