基于“邪毒致变”探讨Hp相关胃病演变过程证候与基因多态性的关联❋

胡 玲,陈 昫,陈万群,龚 琳

(广州中医药大学脾胃研究所,广州 510405)



【临床基础】

基于“邪毒致变”探讨Hp相关胃病演变过程证候与基因多态性的关联❋

胡 玲,陈 昫,陈万群,龚 琳

(广州中医药大学脾胃研究所,广州 510405)

基于“炎癌链学说”提出中医“邪毒致变”观点，认为据此探讨幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染与炎症因子、微小核糖核酸(microRNA)基因多态性微效作用累积效应的差异，既能一定程度提示外受与内生之“邪毒致变”，在Hp相关胃病(helicobacter pylori-related gastric disease，HPGD)胃黏膜炎症、糜烂→萎缩伴肠化生、异型增生→癌变演变中加重和发生恶性转化的病理特征，也可初步体现不同病理阶段虚实不同证候发生和转化的病机特点。而缘于生物和环境形成之体质状态的可变性，可能亦与HPGD患者不同病理演变阶段的不同证候及其由实到虚、瘀兼夹状态发生和转化过程中群类趋同性易感之表型特征相关联。

Hp相关胃病；邪毒致变；基因多态性；证候特征；体质状态

幽门螺杆菌相关胃病(helicobacter pylori-related gastric disease，HPGD)包括慢性浅表性和糜烂性胃炎、胃溃疡、胃黏膜萎缩伴肠化生和或异型增生以及胃癌，几乎涵盖了HPGD由轻到重、从良性到恶性逐渐演变的病理过程；实际上，Hp感染引起的胃黏膜慢性炎症被认为是胃癌发生的第一步，即所谓的“炎癌链学说”。作为环境的致病因素，Hp类似于“邪气”已得到普遍认可，感染后可诱导机体NF-κB炎症通路中IL-1β、IL-8及miR196a2、miR146a异常表达，进一步导致胃黏膜慢性炎症或萎缩伴肠化生、异型增生甚至癌变的病理变化。据此，本文初步提出“邪毒致变”思路，从炎症和肿瘤风险相关基因多态性角度切入，对HPGD不同证候形成的病理基础及其体质状态的关联进行探讨，以冀对HPGD恶性演变的研究有所裨益。

1 Hp相关胃病与炎症因子、microRNA基因多态性

Hp为微需氧革兰氏阴性杆菌，定植于人的胃中，是造成胃黏膜损伤主要的攻击因子之一，与慢性胃炎、胃溃疡、胃癌癌前病变甚至胃癌均具有明确的H病因学联系[1-2]；尽管Hp在慢性胃病中的作用早有阐述，但具体分子机制尚不完全清楚。慢性Hp感染可引起胃黏膜慢性、持续性、非可控性炎症，进一步向癌前病变及癌变方向演变。在此过程中，相关炎症因子介导的作用不容小觑。作为关键的功能性细胞因子，IL-1B 基因编码的效应激动促炎分子IL-1β不仅能引发细胞一系列生物效应，增强宿主对来自体内外的应答能力，对Hp感染免疫应答的启动和增强发挥关键作用，还可介导Hp感染时的低胃酸状态而促使胃黏膜发生萎缩，甚至肠化生和或异型增生的病理改变，从而对HPGD从良性→恶性的发生与演变具有预测价值。此外，上调炎性趋化因子IL-8表达也是IL-1β参与Hp相关胃黏膜炎症与损伤另一重要机制。研究发现，IL-1B-511、IL-8-251基因多态性，与胃黏膜炎症与糜烂程度、萎缩伴肠化生和或异型增生甚至胃癌发生率的增加有关，可能是Hp感染后慢性胃病发生风险关联的候选基因；当Hp感染引发胃黏膜炎症时，宿主IL-1B-511、IL-8-251基因多态性会导致IL-1β、IL-8不同程度表达，影响中性粒细胞和单核细胞浸润以及后续炎症反应程度和清除效果，从而为其与Hp感染所致多样性的临床结局提供理论依据[3-4]。但也有研究持不同看法，认为IL-1B基因多态性与慢性胃病发生及其相关病理演变无关；IL-8-251基因多态性与欧洲人慢性胃炎、癌前病变和胃癌发生危险性增加无关，但却与中国人所患相同疾病存在着相关趋势[5-6]。

Hp感染可引起microRNA基因扩增或沉默，进而影响胃黏膜的免疫和炎症反应，甚至提高个体对胃癌发生的易感性，提示在炎性失调环境下，作为基因表达调控“开关”的microRNA，可能在Hp与宿主慢性胃病从良性→恶性演变中起桥梁作用。研究发现，慢性胃炎伴肠化生胃黏膜miR-196a2表达明显增高，根除Hp不能影响miR-196a2对肠化生及癌变的潜在风险[7]。携带miR-196a2野生型TT纯合基因型的日本人，其个体感染Hp后胃黏膜炎症反应更重[8]；在中国人中，以携带miR-196a2 CC纯合突变基因型个体对胃癌的易感性明显增加[9]；欧洲人则以携带miR-196a2 CT 杂合子个体发生胃癌的倾向较明显[10]。针对miR-146a，Hp感染后促炎因子IL-1β、IL-8通过NF-κB依赖性方式诱导其表达，下调NF-κB炎症通路活化信号以减少IL-1β、IL-8释放，削弱宿主消除Hp的能力，从而促使Hp感染持续和慢性化[11]；miR-146a GG纯合基因型可增加Hp感染后胃黏膜重度萎缩发生的风险[12]；长期感染Hp并携带miR-146a CC突变纯合子的个体，可通过影响NF-κB介导炎症级联反应，使其罹患胃癌的风险性显著增高[8]。当然，针对microRNA与HPGD的研究同样存在不同看法。Kupcinskasetal[13]认为，miR-146a、miR-196a2基因多态性与欧洲人重度萎缩性胃炎和胃癌的发生并无明显关系。

2 基于“邪毒致变”探讨HPGD演变过程不同证候及其体质的病理特征

就“邪毒”而言，《素问·五常政大论》“邪之太过易生毒”及《金匮要略心典》“毒者，邪气蕴结不解之谓”均已表明，“邪毒”有内生与外受之别。Hp属于“邪气”范畴，Hp感染相关胃黏膜萎缩伴肠化生、异型增生以及胃癌具有“虚、毒、瘀”性质，并在致病过程中可兼夹出现的观点在国内已渐成共识[14-15]。提示作为外受“邪毒”的Hp尤为重要，乃因其可引起脾胃运化失常之虚，以及气血运行受阻致滞、浊、热、瘀之内生“邪毒”易于蕴结的缘故，即脾胃虚弱是Hp感染的病理基础，气机郁滞或湿热内蕴或瘀血内阻则可能为Hp在胃黏膜定植并致病提供客观条件；而中医这一证候相关病机转化规律，与Hp感染→慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化生→异型增生→胃癌的病理演变模式非常相似，一定程度反映了中西医对Hp感染致病认识的一致性。

既然体质可表现为对证候易感的群类趋同性，又具有个体差异多态性和动态可变特征，笔者初步认为Hp感染后体质及其相关证候的发生，主要体现在“邪气干人”后随体质变化而表现的不同证型上。其实在《医宗金鉴·伤寒心法要诀》：“人感受邪气虽一，因其形藏不同，或从寒化，或从热化，或从虚化，或从实化，故多端不齐也”，对此已有初步描述。由于证候形成和易感不仅受致病因素性质和强弱影响，更与宿主生存环境、饮食习惯差异所形成的不同体质状态密切相关。如岭南因于炎热多雨、喜进食鱼鲜等阴柔之品易于酿生湿热，且作为开放地区快节奏、高压力的生活易致肝失疏泄、横逆犯胃，加之当地人贪凉喜冷易困脾损气，从而决定了该地区湿热、气郁、气虚体质的多见，以及相伴随之脾胃湿热、肝胃不和及脾气虚证的多发和易感而众所周知，湿热内蕴、气滞不通和气虚失运日久也均易导致瘀血阻滞之证。又如Hp虽可定植于全世界一半以上人的胃中，却并非所有接触者都会发生胃黏膜炎症、糜烂或萎缩伴肠化生、异型增生甚至胃癌的病理改变，又明确表明单纯细菌感染并不能完全决定临床结局。因此，宿主体质状态的可变性对HPGD不同证候群类趋同性易感的影响，与Hp感染后发病及其一系列病理状态演变的关系似乎更加值得关注。

本课题组前期研究表明，HPGD脾胃湿热和脾气虚证患者，其Hp感染程度、胃黏膜炎症程度和活动度，以及萎缩伴肠化生、异型增生病理改变的倾向性明显不同，NF-κB炎症通路表达也一定程度体现了虚实不同证候的发病特点[16-18]。近期预实验初步提示，胃黏膜IL-1B-511野生型TT纯合和突变型CT杂合子，miR-196a2野生型TT纯合和突变型CC纯合、CT杂合子，以及miR-146a GC杂合、CC突变型纯合基因型多态性的差异，可能与HPCG患者所处不同病理阶段的不同证候特征存在一定关联。鉴于同一microRNA可同时调控多个mRNA分子，不同microRNA也可协同调控同一mRNA分子的特征，与中医“同病异证”“异病同证”的证候病机特点相类似；以及单基因多态性微效作用需多基因累积效应并在生物、环境共同作用下方可发生恶性转化的特点，与中医内生之“邪毒”缘于脏腑、气血功能失调并在外受“邪毒”诱导下方可导致变证多端的提法存在相似之处。据此笔者初步提出“邪毒致变”观点，认为从Hp感染与炎症、肿瘤风险相关基因多态性角度切入，进行HPGD不同证候阶段性病理基础的探讨是可行的。Hp感染与上述基因多态性微效作用累积效应和频率的差异，可能既是外受与内生之“邪毒致变”，在HPGD由胃黏膜慢性炎症、糜烂→萎缩伴肠化生、异型增生→癌变病理演变过程中加重和发生恶性转化之关键所在，也可一定程度体现不同病理阶段虚实证候发生和转化的病机特点。而缘于生物和环境形成之体质状态的可变性，可能亦与HPGD患者不同病理演变阶段脾胃湿热、肝胃不和、脾气虚弱和瘀血阻滞证，及其由实到虚、瘀兼夹状态发生和转化过程中群类趋同性易感之表型特征相关联。

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Exploration of The Evolution of Gastric Disease Associated With Hp Syndrome and Gene Polymorphism Association Based On The Pathogen-Induced Changes

HU Ling, CHEN Xu, CHEN Wan-qun, GONG Lin

(Pi-weiinstitute,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China)

Based on “inflammatory carcinoma china theory”, the paper puts forward the view of “evil-toxin inducing variation” , and research the difference from cumulative effect on gene polymorphism micro-effect about helicobacter pylori(Hp) infest with inflammatory factor and microRNA. It holded that the correlated research not only to hint pathology characteristic of malignant transformation in variation from the gastric mucosa inflammation, anabrosis→atrophy accompany intestinal metaplasia, dysplasia→canceration on the “evil-toxin inducing variation” of invade and endogeny in Helicobacter pylori-related gastric disease(HPGD) some extent; but also respond the pathogenesis characteristic of generating and converting about asthenia and sthenia syndromes in different pathology stages. The alterability of physical crasis state forming from living being and environment may be related with phenotype characteristic of congregation convergence easy respond in the proceed and convert process about different syndromes and from sthenia to deficiency, blood stasis inclusion state on HPGD.

Helicobacter pylori-related gastric disease; Evil-toxin inducing variation; Gene polymorphism; Syndromes characteristic; Body constituting state

国家自然科学基金资助项目-(81373563)基于‘邪毒致变’探讨Hp相关胃病演变过程不同证候microRNAs和炎症因子基因多态性；广东省自然科学基金资助项目(S2012010010355)--Hp感染和MUC1-568A/G、IL1-B-511C/T基因多态性与慢性糜烂性胃炎不同证候关联的研究；华南中医药协同创新中心(2016KYTD07)-中医药防治脾胃病、脑病创新研究团队项目；广州中医药大学“高水平大学建设”项目[广中医研(2016)64号]-基于“湿热蕴毒”和Wnt新经典信号转导通路探讨Hp相关胃病脾胃湿热证

胡 玲(1962-)，女，贵州黔西人，教授，医学博士，博士研究生导师，从事脾胃虚实病证辨治规律及其病理本质研究。

R573.6

A

1006-3250(2017)06-0816-03

2016-12-13