胃黏膜肠化生的处理

吕 宾

浙江中医药大学附属第一医院消化内科(310006)

肠型胃癌的发生、发展是一个多因素、多步骤的过程。根据Correa学说，正常胃黏膜经历非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生和异型增生，少部分进展为胃癌，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染被认为是这一演进过程的始动因子。肠化生是一种胃黏膜癌前状态，指胃黏膜被由杯状细胞、Paneth细胞、吸收细胞等组成的、分泌黏液的肠黏膜所替代，具有进展为胃癌的风险，癌变率为(0.2%～0.4%)/年[1]。肠化生的患病率有较大的地域差异，可能与Hp感染率以及其他环境因素的差异有关，北欧患病率最低(3.4%)，南美最高(23.9%)，北美(4.8%)、东南亚(6.5%)、南亚(9.5%)、西亚(14.1%)、澳大利亚(16.0%)、西欧(16.6%)、南欧(17.5%)、东欧(18.7%)、东亚(21.0%)依次增高[2]。

目前对肠化生的认知尚存在许多误区。在胃癌发生的组织学级联中，肠化生是胃癌之前的重要阶段，误以为肠化生是胃癌的先兆、会直接进展为胃癌，使之成为一种需要治疗的“可怕”病变，从而困扰医患双方。临床医师在面对胃镜活检病理报告中的“肠化生”时，会产生如何向患者解释、如何处理等困惑。本文针对上述问题，就肠化生的现代认知和处理策略作一论述。

一、对肠化生的再认识

胃上皮能抵御胃酸和消化液的侵蚀，可快速修复化学、物理以及炎症等多种损伤。修复过程中，再生黏膜表现为分泌黏液的幽门上皮表型，表达三叶因子2(trefoil factor 2, TFF2)，即假幽门腺黏膜，此种化生黏膜被认为是胃泌酸黏膜修复的可靠标志[3]。根据不同损伤原因，其存在可以是暂时的，也可以是永久的。炎症、损伤的深度、程度和持续性决定了假幽门腺化生是否通过表达杯状细胞进一步转化为肠化生。尽管胃黏膜的修复过程可能使其固有腺体恢复，但化生的黏膜岛也可能会持续存在。根据化生黏膜的组织学类型，肠化生可分为完全型和不完全型，前者的化生黏膜呈现小肠上皮特征，在柱状上皮与刷状缘间含有杯状细胞；后者则表现为具有黏液分泌细胞、杯状细胞而缺乏刷状缘的结肠型上皮。在肠化生的发展过程中，先出现完全型肠化生，随着化生范围的扩大，逐渐出现不完全型肠化生。自身免疫性胃炎主要表现为完全型肠化生，不完全型肠化生则反映遗传不稳定性增加。大多数肠化生细胞是非增殖、有丝分裂期后的细胞。完全型肠化生不同于异型增生和癌，是一种分化的细胞谱系，事实上，其仅是一种弱胃癌危险因子，甚至可能抑制胃癌发展；相反，不完全型肠化生是胃癌的重要危险因子，其发生与肠化生的范围有关，肠化生范围越广，不完全型肠化生发生的可能性越大，因而被认为是进展期肠化生[4-5]。然而，这两种类型的肠化生是各自独立出现的，抑或不完全型肠化生系由完全型肠化生直接进展而来，仍有待阐明。

Hp感染和自身免疫性胃炎是胃黏膜发生萎缩、肠化生的两个主要原因。Hp感染引起胃黏膜长期、非自限性的炎症和进行性损伤，由胃窦向胃体蔓延，影响胃底腺时出现胃酸和胃蛋白酶原Ⅰ分泌减少，随着萎缩程度的加重和范围的扩大，胃癌发生风险增加。自身免疫性胃炎的主要病变是淋巴细胞浸润导致泌酸腺体破坏，被黏液分泌细胞取代，随着病情的进展，胃体被大面积的假幽门腺化生和肠化生取代，由此产生的低胃酸状态诱导肠嗜铬样细胞增生，与神经内分泌肿瘤风险相关。因此，肠化生被认为是与胃癌发生风险相关的标志。

一直以来，肠化生被认为是一个不可逆点。实验研究表明肠化生与异型增生、胃癌均源自胃干细胞，干细胞的基因/表观遗传重排导致肠化生腺体产生和维持，因此肠化生是相当稳定、几乎不可逆转的，即使是在Hp根除、炎症减轻之后[6]。但也有临床观察和实验研究证据显示肠化生是可逆的，更为重要的是，肠化生并不会直接进展为胃癌，而是既往胃黏膜损伤和修复的生物学标志[3]。

因此，临床遇有胃镜活检标本中发现肠化生的情况，需考虑是既往损伤修复过程中遗留的痕迹，还是可能造成后续危害的先兆。前者常呈灶性分布，并无临床意义；对于后者，则应进一步评估胃癌发生风险。

二、肠化生的处理

由于肠化生与胃癌发生风险增高相关，需对其进行相应处理，其一应检测并根除Hp，以降低胃癌发生风险；其二应对胃癌风险进行分层，制订合适的内镜监测计划，以利于早期发现胃癌，提高患者生存率。

1. 根除Hp：根除Hp可显著减少慢性胃炎患者胃黏膜中的中性粒细胞、单核细胞等急、慢性炎症细胞浸润，减轻炎症，甚至可使单纯慢性胃炎患者的胃黏膜恢复正常[7]，但根除治疗逆转胃癌前状态，尤其是逆转肠化生的作用仍不确定。肠化生的出现通常与胃黏液和酸度变化所致的低水平Hp定植相关，早年研究表明根除Hp不能改善肠化生，单独根除Hp并不能预防所有胃黏膜病变进展，特别是范围广、程度重的肠化生。相关meta分析显示，Hp根除后胃窦和胃体萎缩均显著改善，而肠化生仅胃窦部有改善[8]。笔者团队对Hp感染萎缩性胃炎患者根除治疗后为期3年的随访研究[9]显示，根除Hp可减轻胃黏膜急、慢性炎症，改善萎缩，虽不能逆转肠化生，但可延缓其进展。Kodama等[10]为期10年的前瞻性随访研究显示，Hp根除后胃窦、胃体萎缩均显著改善，胃体小弯肠化生亦逐渐改善(根除6年后肠化生评分与根除前相比差异显著)。Hwang等[11]的前瞻性研究将入组患者分为Hp阴性组、Hp未根除组和Hp根除组，于第1、2、3～4和5年以上进行组织学评估，随访期最长达10年，结果显示Hp根除组胃窦、胃体萎缩和肠化生均逐渐显著改善，Hp根除组与Hp阴性组间萎缩评分的差异于随访1年后消失，两组间胃窦、胃体肠化生评分的差异分别于随访5年以上和3年后消失，提示根除Hp可逆转萎缩和肠化生。Mera等[12]对胃癌前状态患者长达16年的随访研究显示，Hp根除后胃黏膜病变明显改善，尤其是无肠化生的萎缩性胃炎患者，Hp持续感染者的胃癌前状态则显著进展。

综上，关于根除Hp是否可逆转肠化生的临床研究结果不一，总体而言，肠化生的逆转较为困难，尤其是范围广、程度重的肠化生。然而，随着根除后随访时间的延长，肠化生逆转的效果逐渐显现。人群中、早期胃癌内镜切除术后根除Hp的临床研究也显示，根除Hp降低初发和异时性胃癌发生率的效果于根除治疗后5年以上显现[13-14]，从另一方面印证了根除Hp对胃黏膜的影响具有时间效应。因此，需开展长程随访研究以确认根除Hp是否能逆转肠化生，哪些肠化生可以逆转，以及肠化生亚型是否会有变化。

Hp是胃癌发生最重要的可控因素，虽然根除Hp对肠化生黏膜的益处有限，但对减轻炎症、改善萎缩、延缓肠化生进展有积极作用，关键是根除Hp在肠化生患者中能否降低胃癌发生风险。综合多项研究结果的分析表明，在Hp感染伴/不伴肠化生的个体中，根除Hp可降低胃癌发生风险(RR=0.68; 95% CI: 0.48～0.96)和死亡风险(RR=0.67; 95% CI: 0.38～1.17)；对于伴有肠化生的个体，根除Hp可使胃癌发生风险降低24%(RR=0.76; 95% CI: 0.36～1.61)[15]。因此，几乎所有相关指南均推荐肠化生患者应根除Hp[15-19]。

2. 其他胃癌预防措施：Hp感染率降低和戒烟被认为是美国肠型非贲门胃腺癌发病率降低最大的影响因素[20]；欧洲研究显示，健康的饮食习惯和生活方式分别可使非贲门胃癌和贲门癌发生风险降低47%和77%[21]。这些证据表明，除根除Hp外，保持良好的饮食和生活习惯也是预防胃癌的重要方式。

叶酸、维生素和其他抗氧化剂以及中药制剂常在临床上被尝试用于胃癌前状态/病变的治疗。某些维生素可能降低胃癌发生风险，适量补充叶酸可能对改善胃黏膜组织学有益，胃复春、摩罗丹、羔羊胃提取物维B12等中成药对改善胃黏膜萎缩、肠化生有积极作用，但均缺乏高质量的临床研究。国内一项随访研究[22]显示，长期补充维生素C、E、硒和大蒜素对胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生均无逆转作用。迄今尚无可靠证据支持常规使用维生素或抗氧化剂预防胃癌。

研究发现肠化生和胃癌组织中存在环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)过表达，COX-2抑制剂可降低多种恶性肿瘤的发生风险。一项随机对照研究[23]纳入Hp根除后的肠化生患者，分别予选择性COX-2抑制剂罗非昔布和安慰剂治疗24个月，两组间肠化生逆转比例差异无统计学意义。另一项随机对照研究[24]纳入伴有Hp感染的进展期胃黏膜病变(重度萎缩、肠化生和异型增生)患者，随机予根除Hp、服用选择性COX-2抑制剂塞来昔布24个月、两者联合或安慰剂治疗，结果显示两种治疗方法单用均能显著增加胃癌前状态的逆转比例，但两者联用的效果与安慰剂相比无明显差异，提示在根除Hp的基础上使用COX-2抑制剂并不能增加获益。因此，COX-2抑制剂干预胃黏膜萎缩、肠化生以及预防胃癌的作用有待进一步研究。

3. 内镜监测：肠化生是与胃癌发生风险相关的标志，肠化生患者定期进行胃镜检查有利于胃癌的早期发现，对改善胃癌患者的预后、提高生存率具有积极意义。肠化生患者的胃癌发生风险与肠化生的范围、类型以及胃癌家族史有关，因此，宜根据胃癌风险的高低进行分层，实施个体化的内镜监测策略。

基于多项研究结果的分析显示，有一级亲属胃癌家族史的肠化生患者胃癌发生风险增加4.5倍 (RR=4.53; 95% CI: 1.33～15.46)；累及胃窦、胃体的广泛性肠化生患者胃癌发生风险是肠化生局限于胃窦/胃角者的2倍(RR=2.07; 95% CI: 0.97～4.42)；不完全型肠化生患者的胃癌发生风险是完全型肠化生患者的3倍(RR=3.33; 95% CI: 1.96～5.64)[15]。关于内镜监测间期与胃癌诊断时分期关系的研究[25]显示，内镜监测间期为3年并不增加进展期胃癌风险，提示3年内复查胃镜有利于胃癌的早期发现；但对于有胃癌家族史者，3年监测间期的进展期胃癌风险明显高于1年监测间期，此类患者的胃镜复查时间应短于3年。

尽管胃癌前状态/病变存在进展风险，但尚无确切证据支持对肠化生进行常规内镜监测。美国胃癌发病率低，因此美国消化内镜学会(ASGE)未统一推荐对肠化生进行内镜监测，但建议有胃癌家族史、来自胃癌高发地区的移民和有种族背景者进行内镜监测并行定点活检；理想的监测间期应个体化，如2次连续内镜监测未发现异型增生，则内镜监测可延缓[26]。基于非常低质量的证据，主要是缺少特别针对短期内重复内镜检查和长期内镜监测对临床结局影响的研究，美国胃肠病学会(AGA)不支持对肠化生患者进行常规内镜监测和出于风险分层目的常规短期内(1年内)重复胃镜检查，但推荐考虑肠化生范围、类型和胃癌家族史等因素，由医患双方共同决策[15]。欧洲消化内镜学会(ESGE)推荐胃窦、胃体均有严重萎缩、肠化生，和(或)OLGA/OLGIM Ⅲ、Ⅳ期患者宜每3年进行一次胃镜检查；如同时有胃癌家族史，则缩短至每1～2年一次；局限于胃窦的肠化生不推荐常规内镜监测[16]。综上所述，欧美相关指南均“不推荐对范围局限、没有不完全型肠化生和胃癌家族史的患者进行常规内镜监测”，AGA推荐相对高危的个体由医患双方共商决定是否进行内镜监测；ESGE则明确推荐对肠化生范围广、不完全型肠化生和有胃癌家族史者进行内镜监测。

但是，欧美的指南是否适用于胃癌高发的亚洲地区，尚需研究和实践验证。实际上，日本和韩国由于广泛开展胃癌筛查，并没有制订关于肠化生内镜监测的指南。韩国95%以上的专科医师选择对肠化生患者每年进行一次胃镜检查，对有严重肠化生的患者每年进行细致的胃镜检查比常规筛查有更高的早期胃癌检出率[27]。我国2017年发布的《中国慢性胃炎共识意见》提出，活检发现中-重度萎缩并伴有肠化生的慢性萎缩性胃炎患者1年左右随访一次，不伴有肠化生或上皮内瘤变的慢性萎缩性胃炎患者可酌情内镜和病理随访[18]。2020年发布的《中国胃黏膜癌前状态和癌前病变的处理策略专家共识》建议，肠化生的随访策略取决于胃黏膜萎缩的严重程度，尽管单一部位的肠化生患者也存在胃癌风险，但多数情况下无需内镜监测，尤其是已通过胃镜检查排除严重萎缩性胃炎者；对于单一部位肠化生伴胃癌家族史或Hp持续感染者，可考虑3年内复查胃镜；伴有肠化生的轻-中度萎缩性胃炎患者可每2～3年复查一次胃镜；累及全胃的重度萎缩性胃炎伴肠化生患者则应每1～2年复查一次高清胃镜[19]。

因此，对于肠化生的处理，应全面了解患者的基本情况，包括内镜检查质量、病理取材部位、Hp感染状态、胃癌家族史以及肠化生的范围和类型，结合其可能的病因，正确认识肠化生在特定个体中的临床意义，制订个体化的处理方案。内镜监测计划的制订取决于胃癌风险分层，根除Hp可延缓甚至逆转肠化生，降低胃癌发生风险。