跟腱腱病的易感基因

2017-01-16宋玉洁华英汇

中国运动医学杂志 2017年10期

宋玉洁华英汇

复旦大学附属华山医院运动医学科（上海 200040）

跟腱腱病是常见的跟腱过度使用性损伤[1]，它往往导致职业运动员的表现受限，甚至会结束其职业生涯[2]。不仅如此，跟腱腱病对业余运动爱好患者的工作和锻炼也有影响[2，3]。因此，明确其具体的发病机制和病因尤为重要。然而，跟腱腱病是一个多因素导致的疾病，其病因可以分为内因和外因。近年来，内因中的基因因素备受关注。如果确定基因与跟腱腱病有关，那么就可以进一步确定在职业或业余的运动中，重复机械性负荷是否可以增加个体损伤的风险[4]；另外，也可以根据个体基因的特点定制专属的最有效的治疗干预方法；同时，还可改善患者的预后[5]。鉴于基因在跟腱腱病中可能存在的重要作用，本文对跟腱腱病的易感基因做简要综述。

1 白细胞介素1

跟腱腱病在组织学观察下显示为肌腱的退行性变，即基质的混乱无序和细胞的增生，并未观察到炎症细胞，或者更确切地说，在病变最后的阶段并无炎症发生，这就暗示由损伤引起的急性炎症可能在最早期阶段就已经结束，随后才有退化过程[6-8]。因此，促炎因子，例如白细胞介素1（IL-1）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），可能成为解释跟腱退化原因的关键[7，9]。在Uchida等的一个实验研究中，推荐应用抗IL-1β和抗TNF-α的治疗方法来减少肌腱的机械性退化[10]，这为促炎因子导致腱病提供了有效依据。

IL-1是肌腱细胞分泌的一种有效的促炎因子，它可以建立正反馈触发肌腱细胞介导的细胞素-金属基质蛋白酶（MMPs）基质破坏[7，11]。在正常的肌腱中，细胞素-金属基质蛋白酶（MMPs）和细胞素-金属基质蛋白酶的组织抑制剂（TIMPs）两者的平衡维持基质重塑的功能[9]。当IL-1释放增多，则会上调MMP-1、MMP-3和MMP-13的基因表达，而TIMPs保持不变，以致两者表达不平衡，从而导致肌腱细胞外基质（ECM）的退化[7，12，13]。值得一提的是，有研究表明，相比单独的机械性负荷或IL-1作用于肌腱时，两者协同的作用可诱发基质更严重的破坏[14]。还有研究结果称，由于肌腱过度使用而导致的损伤中，过量表达的IL-1β可能会刺激细胞外基质的重塑，即作为存活因子阻止肌腱损伤[15]。这暗示着IL-1β可能在机械性负荷早期的细胞应答中作为一种防御因子。因此，需要开展更多实验，以确定IL-1在腱病不同阶段中的确切作用。

2 肿瘤坏死因子α

TNF-α是一种多效细胞因子，它既可以使得细胞生存和增生，也可导致细胞的死亡即凋亡。而其结果取决于TNF-α的受体，TNF-R1和TNF-R2[16]。有文献称，细胞凋亡仅由TNF-R1介导[17]。但也有研究结果称，由腱病介导的TNF-R1在细胞内产生了两条细胞通路，即导致细胞存活或导致其死亡，且在肌腱愈合的过程中，这些细胞的表达和分布均有改变[18]。因此，需要更深入的研究来证明是否这两个通路存在于一种细胞，这有助于找到预防腱病发生的方法。有研究显示，在马的浅表指屈肌腱腱病中发现，肌腱中有大量TNF-α的分布和表达，且伴有过度的细胞凋亡现象[19]。然而在体外培养的人体跟腱细胞中，单独的TNF-α的刺激却不足以诱导凋亡[20]。这就意味着，肌腱中的TNF-α发挥其作用还取决于坏境、物种或是需要共同刺激等因素。除此之外，TNF-α还可以刺激肌腱细胞产生很多细胞因子，例如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10和MMP-1[21]，并且抑制Ⅰ型胶原纤维的合成[22]，致使细胞外基质的退化。

3 细胞素-金属基质蛋白酶

MMPs是一类含锌的水解酶，其主要功能是降解细胞外基质的成分，细胞外基质主要由Ⅰ型胶原纤维组成，然而为了使肌腱的功能得到最大发挥，Ⅴ型和Ⅻ型胶原纤维同样也很重要[23]。其中，V型胶原纤维主要参与旁侧胶原纤维的生长和合成，是肌腱和韧带最基本的结构单位[24]。而细胞外基质退化的根本原因就是MMPs影响Ⅴ型胶原纤维的表达，使基质被降解[12]。目前发现共有23种不同的MMPs[25]。动物实验结果显示，MMP-13的表达仅部分依赖于IL-1β，因此，应用抑制炎症反应的手段（例如非甾体药物的使用）不能完全控制由MMPs导致的基质退化[26]，而直接针对MMPs的治疗可能更有效。而Orchard等在研究中证明：在跟腱腱病中，直接注射MMP抑制剂，即抑肽酶，可以得到更有力的治疗结果[27]。该结果也提示跟腱腱病是由于肌腱细胞外基质退化。

4 胶原蛋白基因COL5A1

COL5A1基因编码Ⅴ型胶原纤维的一条链。COL5A1与MMP-3的共同变异的相互作用会增加跟腱腱病的风险[13]。另外，IL-1β可以通过转化生长因子（TGF）影响COL5A1基因的表达。尽管只在软骨细胞和成骨细胞里可以观察到这些相互作用[28，29]，但是在肌腱细胞中可能有类似机制。September等研究显示：COL5A1 rs12722 CC基因型的多态性与IL-1β，IL-1RN和IL-6基因的多态性的相互作用可增加跟腱腱病的风险[12]。在September等的对照实验中，澳大利亚和南非的人群里带有COL5A1基因39端非编码区的个体有患跟腱腱病的倾向[4]。但带3端非编码区的COL5A1 rs12722 CC基因型的个体，则患跟腱腱病的几率会减少[4，30]。可见，COL5A1与跟腱腱病有关，并且该基因的A2等位基因有保护个体不进一步发展成跟腱腱病的作用[30]。这些实验需要在更多的人群和不同地域重复进行，以使结果更有说服力。

5 各基因多态性

已有文献结果显示，在南非的加拿大人群中，MMP-3的三种多态性之间高度连锁不平衡，提示有患跟腱腱病的风险[13]。Louis等的研究也证明TIMP-2多态性与跟腱腱病相关[31]。基于上述两个实验，William等的实验结果显示，在英国的加拿大人群中，只有男性的TIMP-2多态性才能够被观察到跟腱腱病[32]。

任何涉及到编码凋亡的蛋白质基因，都是跟腱腱病潜在的基因危险因素，且很多都集中在染色体9q区的末端着丝粒上[33]。因此，TNF-R1的多态性是否与跟腱腱病有关也值得思考。有研究显示在英国的加拿大人群中二者没有任何联系[34]。

6 其它易感基因

随着研究的深入，更多的基因被认为和跟腱腱病相关。腱糖蛋白C（Tenascin C）由TNC基因编码，在肌腱中分布丰富，是细胞外基质和细胞表面受体的基本组成结构，参与细胞与基质的相互作用[35]。另外，在跟腱腱病中，腱糖蛋白C上调，且TNC基因的表达某种程度上取决于机体所承受的机械性负荷的大小[36]。一个南非的病例对照研究发现TNC基因与跟腱腱病有关联[37]。

解整链蛋白金属蛋白酶（a disintegrin and metal⁃loproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）是含锌的金属蛋白酶，目前共发现19个亚型，它催化蛋白聚糖类、原胶原等一系列基础物质合成[38]。目前已知ADAMTS基因表达由一些生长因子和激素调节[39]。针对所有ADAMTSs表达的对照实验研究结果显示，相对于正常跟腱，退化的疼痛的跟腱中ADAMTS 5有减少的趋势[40]。一个由机械性负荷导致的肌腱异常的羊的模型研究结果显示ADAMTS 1的表达受到影响[41]。尽管ADAMTS基因的变异有可能导致跟腱腱病[42]，但目前尚没有临床试验的相关文献支持。

转化生长因子β（TGF-β）包含了许多生长或分化因子，即GDFs，为肌腱的生长和稳态提供基本的保障。在一个跟腱腱病的动物模型中，TGF-β1和GDF-5在基因转染，即将核酸引入细胞的过程之后，均显示机械强度增加[43，44]。TGF-β1会促进细胞的增生、移位和细胞外基质的合成，并在受到机械性负荷的刺激后释放[45]。有研究表明，GDF-5的功能性变异与跟腱腱病有关，且强调了GDF-5在跟腱腱病中的重要性[5]。