领悟免疫学：对克隆选择学说和独特型网络学说的再思考①

陈培富 张以芳

(云南农业大学 动物科学技术学院，昆明650201)

·教学园地·

领悟免疫学：对克隆选择学说和独特型网络学说的再思考①

陈培富 张以芳

(云南农业大学 动物科学技术学院，昆明650201)

1 引言

免疫学是生命科学领域中系统性、趣味性和实用性均非常强的前沿学科。阐明人及动物获得性免疫应答的发生机制并对其进行人工干预和应用，一直是免疫学家孜孜不倦的工作重点。由B淋巴细胞产生的抗体是有颌脊椎动物体内执行获得性免疫的关键分子，凭借其识别抗原的高度特异性发挥一系列生物活性，已在基础研究和临床诊治中得到广泛的应用。与T淋巴细胞主要依靠产生黏附分子和细胞因子发挥细胞免疫和免疫调节等功能相比，B淋巴细胞不仅无MHC依赖性和限制性，而且能以膜型方式表达抗体(B细胞抗原受体)以感受抗原的刺激，更能在被抗原激活后分泌抗体去执行体液免疫，从而表现出高超的灵活性和较高级的进化地位。因此，有关B细胞发育、活化及产生抗体的具体过程与调节机制的知识，已构成现代免疫学的核心内容，也是生物医学类专业的大学生和研究生必须学习的知识。其中，克隆选择学说(Clonal selection theory)和独特型网络学说(Idiotype network theory)被视为高度概括了现代免疫学研究取得的重要成就，其提出人先后获得诺贝尔生理学或医学奖[1]，相应内容已被写入免疫学教材，但二者对抗体的来源及抗原在体内的作用解释不同。在这两个学说提出后，细胞生物学和分子生物学技术的兴起与应用使免疫学研究陆续取得了一系列新成果，不仅为支持其观点提供了重要的试验证据，赋予其新的内涵，也大大促进了免疫学的全面发展[2-4]。笔者在多年从事免疫学教学及相关科研的过程中，发现掌握好这两个学说，对学生正确理解许多基本的免疫学概念、学会解释诸多常见的免疫学现象、合理使用抗体开展血清学反应和领悟其在寻找新的治疗药物或途径中的引导作用，至关重要。但仍有不少学生未能全面掌握它们，自然也不能灵活运用它们，以致他们感到免疫学深奥难学。笔者认为有必要结合后来取得的研究成果及个人的观点对其做一个回顾和拓展，希望我们在此提出的围绕这两个学说的学习思路，对相关专业的学生有所帮助。

2 克隆选择学说

澳大利亚免疫学家Frank Burnet于1957年提出该学说，随后于1959年正式发表该学说[5]，因对获得性免疫耐受的发生机制做出了很好的理论解释，次年便与Peter Medawar共同获得诺贝尔奖[1]。

2.1 理论要点 经过补充和完善，克隆选择学说的理论要点[6]，可概括为2条：(1)有颌脊椎动物的淋巴细胞在进化过程中获得高度突变的能力，以至在胚胎期分化形成无数(估计约为109)个表位特异性不同的B淋巴细胞克隆。1种表位随抗原进入动物机体后能且只能识别1个B淋巴细胞克隆，并通过结合B细胞抗原受体(BCR)刺激相应B淋巴细胞克隆发生增殖与分化。(2)凡在胚胎期接触过特定抗原的B淋巴细胞克隆被抑制或清除(称作禁忌克隆)，出生后如果再次遇到相同抗原(表位)，动物机体不会发生相应的免疫应答。但若禁忌克隆后天发生基因突变或旁路激活，可恢复对相应抗原(表位)的识别与应答能力。

2.2 科学意义 该学说比较合理地解释了以下几个科学问题。

2.2.1 抗体的多样性和特异性 抗体的多样性是指高等动物个体能产生众多抗原特异性不同的抗体，其意义在于可使高等动物具备应对各种病原体感染的能力，做到“兵来将挡”，同时表明动物的免疫系统历经一个长期的、由病原体驱动的进化过程，组织结构已非常完备，功能已相当强大。但能产生抗体的动物仅限于有颌脊椎动物，因其已进化出BCR、T细胞抗原受体(TCR)、主要组织相容性复合物(MHC)和重组活化基因(RAG)四种关键的获得性免疫应答基因，而较低等的动物并不能产生获得性免疫[7]。依据该学说观点，高等动物体内存在众多B淋巴细胞克隆，每个B淋巴细胞克隆只产生1种表位特异性的抗体或BCR，反之亦然，由此从细胞水平对抗体多样性的来源给予理论解释。但须注意，此句中“表位”二字不能以“抗原”二字简单替代，因为自然界中存在许多部分表位相同的抗原，如不同种痘病毒之间的共同抗原亦即交叉反应性抗原。因此，我们通常所说的1种B淋巴细胞即1个B细胞克隆对应识别的并非1种抗原，而是1种表位[8]。进一步说，1种抗体并非指抗体的类别(IgG、IgM、IgA、IgD或IgE)或型别(κ型或λ型)，而是指只能识别、结合1种表位的抗体。不同种抗体分子的氨基端可变区(V区)结构存在细微差异，因此只能识别不同或相应的表位，这就是抗体的抗原特异性基础。现已清楚，源自骨髓造血干细胞的前B细胞在哺乳动物骨髓或禽类法氏囊以不依赖抗原的方式发育至初步成熟时只表达mIgM(BCR)，随后迁移至脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴样组织等外周免疫器官，以抗原依赖性方式发育至完全成熟，此时开始发生抗体H链恒定区的改变即抗体类别转换(Class switching)并表达mIgD，浆细胞则进一步分泌上述5类抗体中的1类。类别转换现象表明抗体分子不仅可凭借其Fab“单挑”携带相应抗原的病原体(如中和作用)，必要时还可凭借其Fc联合特定免疫细胞或分子进行“协同作战”(如调理作用和激活补体)，以便实现同种受体、多种效应。但任何1个发育完全成熟的B细胞克隆产生的抗体均只识别1种表位，因其V区编码基因不会再发生改变。依据该学说的指导思想，20世纪70年代中期Georges Köhler和César Milstein通过杂交瘤细胞技术，首次成功制备出由单个B淋巴细胞克隆分泌的、也只识别一种表位的抗体——单克隆抗体(Monoclonal antibody)[9]，一种人类迄今掌握识别分子结构精准程度最高的生物源性“分析工具”，有力地证实了该学说的正确性，由此荣获1984年诺贝尔生理学或医学奖[1]。简而言之，该学说认为1个B细胞克隆只产生1种抗体，这种抗体也只识别1种表位，即呈1∶1∶1的对应关系。然而，已知编码抗体H链的基因位于1对同源染色体，编码κ型和λ型L链的基因则分别位于其他2对同源染色体，这表明任意1个B细胞克隆在产生抗体时，只会使用其中1条H链基因和1条L链基因，即H链和L链基因的表达均存在等位排斥(Allelic exclusion)现象，而L链基因的表达还存在同种型排斥(Isotoype exclusion)现象。奇怪的是，在同一高等动物个体，包括所有B细胞在内的体细胞含有完全相同的遗传物质，为什么能、又是怎样产生如此多样化的抗体呢？该学说认为，这应归功于B细胞在进化过程中获得高度突变的能力。虽然日本学者利根川进(Susuma Tonegawa)于20世纪70年代从基因水平已阐明抗体多样性形成的主要遗传机制是抗体的胚系基因(处于原始状态、须经拼接才得以表达的基因)片段重排[10]，并获得1987年诺贝尔奖[1]，后来的研究发现确实存在该学说设想的类似情况，即在外周免疫器官的生发中心，受抗原激活的B细胞的V区编码基因会发生平均高达10-3bp的体细胞高频突变(Somatic hypermutation)，是导致抗体多样性增加至3.2×109种(人类)的重要机制[11]。尽管任何个体一生中可能只会表达和用到其中的一小部分抗体，但如此可做到“有备无患”。该学说进一步认为，抗原分子凭借其表位与BCR特异结合，从而激活B细胞。这可理解为一个先结合、后激活的过程。现已清楚，结合游离态抗原分子的B细胞必须同时得到Th细胞与之形成的CD40L-CD40信号途径的刺激，才能被抗原激活并发生抗体类别转换。然而，经典的抗原定义(指能刺激动物产生致敏淋巴细胞和/或抗体，并与之发生特异结合的物质)，易让人理解为抗原的免疫原性在前，而其反应原性(免疫反应性)在后。但半抗原明显是个例外，它本身只具有反应原性而无免疫原性。由此看来，在特异性免疫应答发生过程中，抗原分子的免疫原性和反应原性并不存在严格的先后顺序。无论如何理解这二者的关系，经典免疫学认为，动物的特异性免疫只有经抗原刺激才会产生，因此又称作获得性免疫；因这种免疫可满足动物应对不同病原体感染的需要，又称作适应性免疫。

2.2.2 免疫耐受性 自身免疫耐受是动物个体在自然界中得以生存的先决条件。1953年Peter Medawar等成功在胚胎期人工诱导形成免疫耐受，在此基础上，Burmet于此学说中提出中枢免疫耐受形成的机制，认为机体对在胚胎期曾接触未成熟或正处于发育过程的B淋巴细胞克隆的抗原表现为免疫耐受，是因为相应的B淋巴细胞克隆已被清除(阴性选择)或至少已被抑制[12，13]。不难理解，对于任意个体，几乎所有的自身抗原都会有足够机会接触其胚胎期的B淋巴细胞，这样便可很好地解释先天自身免疫耐受形成的机理，同时对异物的概念做出了明确的界定，即凡胚胎期未接触过胎儿淋巴细胞的物质将来都是异物，而不取决于这些物质是来自体内还是体外。然而，鉴于B细胞被抗原激活必需Th细胞的辅助，T细胞免疫耐受很可能是导致B细胞免疫耐受的重要原因。现已发现，胸腺内表达一种自身免疫调节蛋白(Autoimmune regulator，Aire)，可诱导胸腺髓质上皮细胞表达数百种非胸腺蛋白，经抗原提呈给正在发育的胸腺细胞，引起相应的胸腺细胞(T细胞)克隆凋亡，由此形成中枢免疫耐受[14]，而Aire表达缺陷与自身免疫性多(种)内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良症(Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy，APECED)等疾病有关联。对过继性免疫耐受模型的研究结果则表明，耐受动物体内存在一类可过继的免疫耐受性淋巴细胞，属于Ts细胞，或称作表达FOXP3的CD4+CD25+Treg细胞。有趣的是，动物若在胚胎期因垂直传播而发生感染，如鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)或猪瘟病毒(CSFV)引起的感染，在出生后不会产生针对相应病原体的体液免疫应答(已排除母源抗体存在的情况)和细胞免疫应答，便是支持该学说的重要例证[15,16]。依据该学说，可通过胚胎期甚或初生期引入抗原诱导淋巴细胞形成先天免疫耐受，打破“MHC不同的动物个体之间的组织移植物必将被排斥”的经典定律，用于定向解决移植物排斥反应。在此必须指出，所有免疫耐受，无论先天或后天的，也不论是针对自身或外来成分，均属于抗原特异性无免疫应答现象，也都存在一个先识别、后应答的过程，只是其本质为一类负性的获得性免疫应答。

2.2.3 自身免疫疾病 普遍认为自身免疫耐受具有不完全性。譬如，甲状腺球蛋白、晶状体蛋白、脑组织蛋白和精子蛋白等隐蔽抗原，在构成外周免疫耐受的生理屏障被打破后，会激活自身免疫潜能淋巴细胞(Potentially autoreactive lymphocytes，PAL)，引起自身免疫病。但该学说更多强调中枢免疫耐受形成机制的“漏洞”，认为针对自身抗原的禁忌克隆并非都被清除，而是有一部分禁忌克隆成功从中枢免疫器官“逃逸”出来，在动物出生后若因基因突变或特殊方式被激活，便可恢复对自身抗原的识别能力，最终导致自身免疫病。许多自身免疫病有遗传倾向，意味着这些自身免疫病是自身免疫易感基因与外界环境因素相互作用的结果，或者说，是禁忌克隆受环境因素作用而发生基因突变或意外激活的结果。另已发现，药物或超抗原能通过Th-B细胞之间的旁路途径活化淋巴细胞，造成免疫调节异常，也会引起自身免疫病。如磺胺类药物或含肼类物质与全身性红斑狼疮(SLE)的发生有关，农药污染与银屑病的发生有关。从进化角度看，一个动物物种的抗原受体(BCR/TCR)库容量越大，其应对病原体感染的能力越强，但发生识别自身抗原、出现自身免疫病的可能性也越大，这或许是动物获得强大免疫力应付出的代价[11]。同种异型个体之间的抗原受体库容量相当，但其组成存在差异，是自身免疫病的易患程度存在明显的个体差异或遗传倾向的重要原因。可以这样推测，在某些外界因素影响下，特定的B淋巴细胞克隆可能变得容易被自身的抗原成分激活，以致产生自身抗体。揭示PAL被激活的细节机制，对发展治疗SLE等自身免疫病的策略具有重要的现实意义。

2.2.4 免疫记忆现象 免疫记忆、大脑记忆和遗传记忆堪称高等动物的“三大”记忆。免疫记忆是动物应对病原体感染的长效机制，也是开展疫苗接种的理论基础，因为没有免疫记忆，就不会发生以抗体效价更高、响应更快、亲和力更强为特征的再次体液免疫应答。揭示免疫记忆形成的详细机理，不仅有助于研发能诱导终身免疫记忆、实现一劳永逸的疫苗，也有助于阐明神经记忆的原理，因为后者可能存在与前者类似的形成机制，并且是人类最想解开的生命谜团之一。该学说认为，B淋巴细胞克隆在受到抗原激活后，增殖并分化形成浆细胞和记忆性B淋巴细胞，分别负责分泌抗体和维持体液免疫记忆。但由于体液免疫应答必需Th细胞的辅助，T细胞记忆是B细胞记忆得以展现的基础，即记忆性T细胞不仅起到维持细胞免疫记忆的作用，还起到协同维持体液免疫记忆的作用。Mitchison等[17]对半抗原-载体效应(Hapten-carrier effect)的研究结果，充分揭示了Th-B细胞的相互密切作用在再次体液免疫应答中的关键角色，解释了载体的特殊作用或半抗原单独能结合却不能激活B淋巴细胞的特性。半抗原-载体效应是指再次免疫所用半抗原-载体复合物中的载体必须与首次单独或联合免疫所用的载体相同，才能诱导动物产生半抗原特异性的再次体液免疫应答，这是因为识别半抗原表位的记忆性B细胞充当抗原提呈细胞，凭借其BCR高效捕获半抗原-载体复合物，经胞内加工成肽段，交由MHC分子提呈，与识别载体表位的T细胞形成免疫突触(Immune synapse)，从而激活后者；后者反过来通过CD40L-CD40信号途径以及分泌多种细胞因子(IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IFN-γ)，密切辅助前者的活化、增殖、分化及产生抗体[18]。对于Th细胞依赖性抗原(如蛋白抗原)，在生发中心，表达高亲和力BCR的记忆性B细胞将有更多机会从滤泡树突状细胞表面接手被C3d致敏的抗原分子，经上述过程，便形成再次体液免疫应答。此外，初次免疫应答产生的抗体结合再次进入机体的相同抗原后，可通过FcR促进抗原的内化与提呈，因此再次免疫所需的抗原量较初次免疫用量小。

2.2.5 抗原的作用 传统免疫学认为，有颌脊椎动物尽管已进化出产生众多抗原特异性不同的抗体的潜力，但必须得到抗原的刺激或诱导，才会产生相应的抗体，可谓“万事俱备，只欠东风”。对此，该学说主张抗原在体内的作用就是从淋巴细胞库中选择性结合并激活相应的B淋巴细胞克隆，使其表达特异性抗体，这也是克隆选择学说一词的来源。现已清楚，抗体的产生由抗体基因的结构和状态决定，即只有预先经过剪接、重排的抗体基因片段才会得以转录，未被抗原激活的初始B细胞只能表达mIgM，以示处于最低戒备状态；只有被抗原激活的B细胞才会彻底发育成熟并表达mIgD以及分化为专门分泌特定类别抗体的浆细胞[8]。然而，该学说不能解释未被抗原激活的初始B细胞能表达mIgM的原因。1种抗原含有多少种B细胞表位，理论上就能通过结合BCR激活动物体内的多少个B淋巴细胞克隆产生相应的多少种抗体。但事实上，由于不同个体之间存在抗体库组成及抗体基因片段使用频率的差异，MHC单倍型通常也不相同(会影响抗原提呈效率及Th-B细胞协同作用)，以及B淋巴细胞克隆表达抗体基因存在H链和L链的不同组合，即存在等位排斥和同种型排斥现象，同一抗原刺激不同动物个体产生的抗体不尽相同，甚至存在很大的抗体应答差异，表明抗体可能存在丰富的多态性。譬如，针对同一抗原，有些个体产生较高效价的抗体，而有些个体基本不产生抗体；有的个体产生的抗体能用来做某个血清学反应，但其他个体来源的抗体不能，提示制备和应用抗体时必须充分考虑动物的个体差异，最好能实现抗体生产的标准化。

3 独特型网络学说

为补充克隆选择学说在解释抗原的体内作用等方面的不足，丹麦免疫学家Niels[19]于1974年提出独特型网络学说，并与Georges Köhler和César Milstein共同获得1984年诺贝尔生理学或医学奖[1]。

3.1 理论要点 独特性网络学说的理论要点，也经过补充与完善[20]，具体包括：(1)抗体的高度可变区或称互补性决定区(CDR)及其邻近的V区支架是重要的独特型表位，在动物体内具有自动免疫原性，可诱导产生抗独特型表位的少量抗体，分别叫作Ab2β和Ab2α。后二者又可诱导产生相应的抗独特型抗体，即Ab3β和Ab3α，如此循环下去，既增加抗体的多样性，又通过下一级抗体对上一级抗体及其产生细胞的负反馈作用，形成一个逐级递减但又互补的抗独特型抗体网络，并且该网络在抗原进入机体前就已存在。(2)外来或新现抗原的作用只是打破了独特型网络原有的动态平衡，即刺激机体产生更多的Ab1，然后通过上述网络作用达到一个新的动态平衡，由此引发一个负反馈作用，或在抗原被机体清除后恢复到最初的平衡状态。

3.2 科学意义 独特型网络学说的意义在于解释某些免疫现象及指导制备特殊用途的抗体。

3.2.1 对天然血型抗体的存在给予解释 天然血型抗体是指A、B或O血型的人的血液中天生就分别含有抗B、抗A或抗A与抗B的抗体，其生物学意义可能是为保持个体血液的“纯洁性”，防止其他个体的血液(红细胞)随意混入，但其来源一直不清楚。通常认为，抗体是由抗原刺激免疫系统才产生的球状蛋白，即先有抗原刺激，后有抗体产生，因此又称作免疫球蛋白(Ig)。然而，这种观点并不能解释天然血型抗体是如何产生的，只知道它在胚胎发育后期即可合成，因为迄今在人体内未发现存在诱导天然血型抗体产生的抗原物质，同时可排除是免疫系统对肠道细菌表面多糖抗原发生免疫应答的猜测。独特型网络学说认为动物产生抗体并不需要抗原的诱导，恰好可以姑且用来解释天然血型抗体的存在，可谓“不要问我从哪里来，我的故乡在远方……”。值得一提的是，如前所述，B淋巴细胞在骨髓中初步发育并表达mIgM的过程就无需依赖抗原的刺激，而天然血型抗体同为IgM，正好是个体发育过程中最早(胚胎发育晚期)合成的抗体类别，提示B细胞表达抗体基因的时空顺序与系统进化过程一致。当然，天然血型抗体产生的细胞与分子机制远远未被揭示，笔者推测可能在同一个体内，特定红细胞抗原合成酶基因的表达与特定天然血型抗体基因的表达存在一个共同的转录调控点或信号交叉通路(Crosstalk)；AB血型个体既不产生抗A的抗体，也不产生抗B的抗体，则可能是分别负责A抗原合成酶基因与B抗原合成酶基因的关键转录因子或核酸分子等反式调控元件，恰好能相互结合或(反馈)抑制。

3.2.2 指导发掘抗原内影像的潜在应用价值 由于初始抗原和Ab2β都能与Ab1的V区发生特异结合，表明Ab2β的V区与初始抗原的表位具有相同或高度相似的三维结构，因此通常把Ab2β视为初始抗原的内影像[21]。运用这一原理，可将Ab2β制备成抗体酶(Abzyme)或抗独特型抗体疫苗，分别用于替代天然酶分子和不适宜直接接种机体的抗原(如反转录病毒、锥虫、类脂A、肿瘤抗原或多糖抗原)。抗体酶并非酶标抗体，而是一类本身具有酶活性的抗体，由于它们能在特异结合抗原后发挥催化活性将其改变或降解，在研究蛋白结构与功能、治疗血栓性疾病、毒素中毒或病毒性疾病等方面有特殊的应用潜力。在催化活性中心构成酶分子的表位的情况下，先制备出针对此表位的单克隆抗体，再以后者为抗原制备的抗独特型抗体便可视为抗体酶。若沿此思路，制备出可特异切割肽键的抗体酶，将会成为从事蛋白质工程的重大技术突破。过去认为，给予动物抗原或抗体分别属于主动免疫和被动免疫，但抗独特型抗体疫苗概念的出现打破了主动免疫与被动免疫的界限，并且这类疫苗具有不受MHC限制的优点。另有试验研究发现，用抗胰岛素抗体免疫动物产生的抗独特型抗体，具有胰岛素活性。还可考虑通过人工补充Ab2β或诱导体内Ab2β的产生，削弱Ab1的产生，用于治疗过敏反应或控制自身免疫病[22]。若以病毒配体特异性单克隆Ab1为抗原制备出Ab2β，那么可利用Ab2β作为鉴定病毒受体的探针。须指出，抗体的独特型表位不仅在产生该抗体的动物个体内具有自动免疫原性，在其他个体或物种也具有免疫原性，由此构成一个巨大的抗原库。但到目前为止，依据该学说制备的单克隆或多克隆抗独特型抗体均未达到与初始抗原完全相同的生物活性，表明抗独特型抗体在结构上只是充分接近或模拟初始抗原。

3.2.3 解释不同抗原剂量产生的免疫效果差异 试验发现，0.5 mg或0.5 ng肺炎球菌荚膜多糖均不能诱导小鼠产生体液免疫应答，而0.5 μg的剂量却能。类似现象可以这样解释：抗原剂量过大时，抗原刺激机体产生Ab1→Ab2→Ab3→Ab4三级连锁反应，由于Ab4结合Ab3并抑制Ab3的产生，Ab2则结合Ab1并抑制Ab1的产生，最终导致免疫效果差，即Ab1产生量很低；抗原剂量过小时，仅能刺激机体产生Ab1→Ab2一级连锁反应，Ab2结合Ab1并抑制Ab1的产生，最终也是导致免疫效果差；当抗原剂量适宜时，可刺激产生Ab1→Ab2→Ab3二级连锁反应，Ab3结合Ab2并抑制Ab2的产生，结果是Ab1的产生不受抑制，其血清效价就高。换句话说，抗原剂量过高导致免疫麻痹，过低达不到刺激效果。根据该学说，对动物实施疫苗接种等人工主动免疫时，所用抗原剂量必须在一个合理的范围，过高或过低都是不科学的，真可谓“中庸之道”也。须指出，如果没有特别指明，通常所说或被测定的血清抗体就等同于该学说中的Ab1，而该学说中的Ab2是专指针对Ab1独特型表位的抗体，并非普通意义上、针对抗体恒定区(C区)表位的第二抗体、抗抗体或抗球蛋白。有趣的是，在同一个体内，抗独特型抗体虽然是以自己的抗体为抗原的，二者结合并不引起自身免疫病，这种情况不同于类风湿病的发生原因(患者的变性IgG诱导产生抗抗体IgM)。有研究进一步发现，正常动物体内有一部分自身反应性B淋巴细胞在骨髓内发育过程中逃脱了阴性选择，以致存在识别自身抗原的许多抗体[8]，但通常并不会引起自身免疫病，它们可能起到清除自身死亡细胞及变性蛋白的作用。另外，受淋巴细胞克隆数量的限制，该学说设想的独特型网络只可能由有限循环层次的抗独特型抗体构成，而不可能无限次循环下去，但具体能达多少循环次数，该学说未做交代，即尚不清楚该网络如何控制正常的免疫应答。此外，有学者认为独特型网络不仅适用抗独特型抗体和相应的B淋巴细胞克隆，也适用抗独特型调节性T细胞，即适用TCR和T淋巴细胞克隆间的相互作用。

4 结语

纵观免疫学发展史，克隆选择学说和独特型网络学说是两个非常重要的抗体生成理论，但它们对抗体的来源及抗原的体内作用解释不同。前者认为高等动物已预先造好众多B淋巴细胞克隆，只待抗原来激活，便可产生抗体，但接触过特定抗原的未成熟B细胞克隆已被清除；后者则认为高等动物本身即可在没抗原刺激情况下产生抗体，并在抗体或抗体产生细胞之间形成独特型网络平衡，抗原只是起到改变原有平衡状态的作用。随着免疫学研究在细胞与分子水平取得一系列重要新成果，这两个学说都找到了能支持自己观点的试验证据，以致目前尚无一个可统一或替代它们的完整学说。但在这两个学说的影响下，免疫学界已形成以下共识：(1)异物并非就是体外物质；(2)抗原并非只是能诱导动物产生抗体的物质，也可以是只激活T细胞或引起免疫耐受的物质；(3)1种抗原通常不只是诱导动物产生1种抗体或1种致敏淋巴细胞；(4)抗体或淋巴细胞识别抗原的特异性建立在淋巴细胞克隆的基础上；(5)抗原受体(抗体)的产生存在个体及物种的差异，并与病原体共同进化；(6)特定抗体的产生可不必抗原的刺激，但只有得到抗原的有效刺激及T细胞辅助，动物才能做出良好的抗体应答。由此可见，只有“跳出三界外，不在五行中”，才能对抗原与抗体的关系做到完整、准确、具体地理解，也才能全面掌握并灵活应用免疫学知识。

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[收稿2016-08-12 修回2016-10-13]

(编辑 倪 鹏)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.028

①本文受云南省“兽医学”优势特色重点建设学科(A3007875)和云南省高校兽医公共卫生重点实验室发展专项(A3007954)资助。

陈培富(1973年-)，男，理学博士，副教授，硕士生导师，主要从事动物免疫学研究，E-mail：cltwins2003@163.com。

Q-06 R392 S852.4

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