肝纤维化的免疫相关机制①

邢直直

(青岛大学附属烟台毓璜顶医院消化内科，烟台264000)

肝纤维化的免疫相关机制①

邢直直

(青岛大学附属烟台毓璜顶医院消化内科，烟台264000)

各种外源性或内源性因素引起肝脏组织损伤后，可发生两种形式的修复过程：一种是再生修复；另一种就是纤维增生，即组织的纤维化，尽管修复经过起初是有益的，但是如果这一过程不能被适时的终止，它便具有了致病性。尽管引起肝纤维化的病因很多，但是其发生机制是类似的，局部持续存在的损伤因素和慢性炎症通过诱导产生细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的细胞大量趋化、激活，并持续活化、凋亡异常，导致组织中胶原等结缔组织成分的大量沉积而引起纤维化的发生，活化的肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)是最主要的细胞外基质产生细胞，在肝纤维化过程中发挥着至关重要的作用。

在纤维化发生过程中，多种免疫细胞参与其中，白细胞、巨噬细胞可以产生各种细胞因子影响间质细胞[也包括肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)，下文均同]的功能、活性，同时间质细胞也参与了白细胞的趋化、定位并能影响其活性和增殖分化活动[1]。因此，浸润的白细胞与间质细胞之间相互作用的结果可以决定纤维化病变的发生、发展或逆转。本文对几种目前研究较多的免疫细胞在纤维化形成过程中的作用及肝星状细胞对免疫细胞的影响进行了综述。

1 巨噬细胞对成纤维细胞的双向调节作用

巨噬细胞产生大量的TGF-β或胰岛素样生长因子激活肝星状细胞成为肌成纤维细胞，改变其基因的表达谱，产生各种细胞外基质，这是纤维化早期的重要特征[2]。而且巨噬细胞分泌的细胞因子，包括白介素(Interleukin,IL)-6、转化生长因子-β(Transforming growth factor-beta,TGF-β)能够维持肌成纤维细胞的增殖和分化[3]。

巨噬细胞有两种激活途径，通过哪种途径活化受局部细胞因子及其他组织细胞作用的影响。病原相关分子模型与巨噬细胞表面的Toll样受体及其他模式识别受体结合后激活巨噬细胞，当同时存在干扰素时，巨噬细胞通过经典途径激活，活化后的巨噬细胞称为M1型巨噬细胞，可促进Th1细胞反应和细胞免疫反应；而在Th2细胞反应的条件下，巨噬细胞经替代途径激活，活化后的细胞称为M2型巨噬细胞，替代激活途径主要发生在寄生虫感染、变态反应、体液免疫和纤维化的情况下。尽管体外实验已经证实M2型巨噬细胞具有促纤维化的作用[4]，但是体内的情况更加复杂，因为两种激活途径产生的巨噬细胞均存在慢性炎症组织中。

在肝脏纤维化过程中，于纤维化诱导时期，通过阻断依赖CCL-2的趋化途径或利用白喉毒素去除组织中的巨噬细胞等方法选择性抑制巨噬细胞，可以减少HSCs的活化、降低纤维化的程度[5]。而在纤维化逆转的早期，巨噬细胞被选择性抑制会阻碍基质的降解而使纤维化过程得以持续。这些研究结果提示巨噬细胞在纤维化诱导时期具有促纤维化作用，而在纤维化逆转早期具有抗纤维化的作用。

关于巨噬细胞的抗纤维化作用，据以往研究报道，可能存在以下机制：肌成纤维细胞保持活化状态需要有金属蛋白酶组织抑制因子的表达和来自Ⅰ型和Ⅲ型胶原的存活信号的表达。Ⅰ型胶原的存在可以阻碍HSCs的凋亡，导致纤维化的持续进展[6]。而巨噬细胞分泌的蛋白酶可以降解交联的胶原纤维，并促使其他来源的基质金属蛋白酶来降解基质蛋白，去除肌成纤维细胞持续活化所需要的存活因素[5]。另外，巨噬细胞可以通过表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(Tumor necrosis factor-related apoptosis-including ligand,TRAIL)及其他凋亡诱导因子促进瘢痕形成部位肌成纤维细胞的清除[7]。

2 NK细胞具有阻止纤维化的作用

大鼠肝纤维化模型中，用Poly(I∶C)通过激活Toll样受体3来活化NK细胞引起HSCs的凋亡并减弱肝脏纤维化的程度。当去除NK细胞或者敲除IFN-γ的动物这一作用减弱。活化的HSCs表达维甲酸早期可诱导蛋白1(Retinoic acid early inducible 1，RAE1，NK细胞活化受体NKG2D的配体)，但是静止的HSCs却不表达该物质，提示NK细胞只对活化的HSCs具有细胞溶解作用。应用Poly(I∶C)或IFN-γ处理可使NK细胞破坏活化状态的HSCs的作用加强，同时增加肝脏NK细胞NKG2D和TRAIL的表达，用中和抗体阻断NKG2D和TRAIL，则会使Poly(I∶C)刺激引起的NK细胞破坏活化的HSCs的作用减弱，说明NK细胞可能通过TRAIL来诱导活化的肌成纤维细胞的凋亡[8]。HSCs体外活化培养时，在4～7 d内细胞表面逐渐表达 RAE-1，但培养21 d后消失，且它的表达需要维甲酸信号和视黄醛脱氢酶的参与，提示HSCs活化过程中维甲酸的逐步代谢导致了RAE-1的表达，当它不表达时，HSCs对NK细胞的细胞毒性作用就不再敏感[9]。用CCl4制造野生型大鼠肝纤维化模型引起NK细胞的活化和HSCs表面MHCⅠ表达的减少，提示NK细胞对HSCs的细胞杀伤作用增强。在纤维化发生后，HSCs的凋亡增加，HSCs和NK细胞间的直接黏附也增加，如果用颗粒酶抑制剂提前孵育NK细胞则凋亡被抑制。因此，NK细胞抗纤维化的作用至少有一部分是通过对HSCs的直接杀伤作用的实现[10]。

NK细胞对HSCs的抑制作用是通过IFN-γ/STAT-1信号介导的。敲除STAT-1基因的小鼠HSCs的增殖不能被IFN-γ所抑制，且其纤维化程度较野生型小鼠更重。Poly(I∶C)和 IFN-γ可以阻止CCl4诱发的肝纤维化，但是在敲除STAT-1基因的小鼠它们就失去了抗纤维化的作用，其机制可能是减少了NK细胞表面NKG2D和TRAIL的表达，与这一作用伴随的是TGF-β/Smad3信号通路活化的增强和smad-7被抑制[11]。同一组研究者报道同时给予CCl4和酒精灌注的小鼠，其NK细胞的抗纤维化作用消失，给予Poly(I∶C)和 IFN-γ也不能诱导抗纤维化作用。给予乙醇灌注的小鼠的NK细胞NKG2D和TRAIL的表达均降低，表达的IFN-γ也显著减少。来自酒精灌注的小鼠的HSCs可以抵抗IFN-γ介导的STAT-1的活化和IFN-γ对TGF-β/Smad3信号活化的抑制作用。IFN-γ对STAT-1的诱导作用可以被多种抗氧化剂恢复，如抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸等。而且即使在来自正常小鼠中的HSCs中，氢过氧化物也可以抑制IFN-γ对STAT-1的诱导作用。另外，具有强大的致纤维化作用的细胞因子TGF-β1可以阻止NK细胞对HSCs的细胞毒性作用和其表达NKG2D、TRAIL和IFN-γ的能力[12]。

因此，NK细胞可以通过诱导HSCs的凋亡和产生抗纤维化介质来发挥抗纤维化作用。这一作用有可能是短暂的，随着HSCs表达RAE-1的结束而终止，而且在酒精肝模型中NK细胞的抗纤维化作用被氧化剂相关的机制废除。

3 CD4+T淋巴细胞

3.1 Th2细胞反应具有促纤维化作用 研究证实在多个器官的纤维化疾病中都存在Th2细胞优势反应，Th2细胞具有重要的促纤维化作用。

IL-4是Th2细胞的特征细胞因子，长久以来，IL-4被认为是一种有效的促纤维化介质，它的促纤维化效应是另一种促纤维化因子TGF-β的2倍，IL-4在体外能直接刺激ECM 蛋白、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白和纤维连接蛋白的合成，血吸虫感染小鼠予以IL-4特异性抗体中和其作用后，肝胶原沉积亦相应减少，然而IL-4的缺失亦导致IL-13的减少，所以早期的这些IL-4封闭研究无法辨别这是否IL-4的特异性作用。

IL-13是一强效的促纤维化细胞因子，主要来源于Th2细胞，IL-13和IL-4具有很多相似的生物学功能，因为这两个细胞因子利用共同的IL-4Rα-STAT6信号传导通路。分别对IL-4和IL-13进行单独抑制，相比较后发现IL-13是纤维化的主要效应细胞因子[13]。目前IL-13比IL-4具有更强的促纤维化作用还不完全清楚。最近有研究发现IL-13可以在IL-4α-SATAT6信号通路被阻断的情况下发挥作用[14]，这提示IL-13可利用不同于IL-4α/SATAT6信号途径的其他信号通路发挥作用。

另外，IL-13 还可以通过与TGF-β之间的协同作用促进纤维化的发生。TGF-β可通过跨膜受体刺激信号中介蛋白(Smad蛋白)调节靶基因的转录，刺激原胶原Ⅰ和Ⅲ的表达，来源于巨噬细胞的TGF-β直接刺激间质细胞活化为肌成纤维细胞。IL-13不仅能诱导静息状态的TGF-β，还能通过上调具有裂解潜在相关肽——TGF-β1复合物作用的MMP的表达而间接活化TGF-β[15]。近年来研究发现IL-13通过IL-13Rα2、TNF-α和AP-1诱导巨噬细胞产生TGF-β，利用基因沉默或封闭IL-13Rα2的信号通路阻断IL-1 3Rα2的表达，能够明显下调TGF-β的含量和胶原的沉积[16,17]。嗜酸性粒细胞的分化、活化和募集高度依赖IL-5，嗜酸性粒细胞是促纤维化细胞因子如IL-13和TGF-β的重要来源，多种疾病的组织重塑与IL-5及嗜酸性细胞有关。Reiman等[18]研究发现IL-5和/或嗜酸性细胞与血吸虫肝纤维化病变进展有着直接和间接的作用，认为IL-5和/或嗜酸性细胞的功能是作为纤维化的放大器而不是纤维化的必需介质，IL-5 是通过调节IL-13的活性而促进肝纤维化的进展。

IL-21/IL-21R信号通路最近被发现可以通过增强Th2反应来促进纤维化的发生[19]，IL-21R信号通路对于Th2细胞的存活和向外周组织的迁移具有重要意义。除了能够增强Th2反应，IL-21还可以增加巨噬细胞表面IL-13和IL-4受体的表达[19]，因而可以增强替代途径激活的巨噬细胞(M2型巨噬细胞)的产生，后者可促进纤维化的发生。

3.2 Th1细胞反应具有抑制纤维化的作用 虽然Th1细胞反应可能会加重肝脏的急性炎症，但却能阻止肝脏的慢性炎症及纤维化的发生。许多研究已经证实了Th1相关细胞因子IFN-γ和IL-12的抗纤维化作用。在血吸虫病中，IFN-γ治疗对阻止感染没有作用，但是却能明显地减少慢性肉芽肿引起的胶原沉积[20]。类似的结果也在肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化的动物模型中发现。IFN-γ可通过抑制肌成纤维细胞的增殖和TGF-β/Smad3信号的活化减少胶原的沉积[11]。这些结果都提示增强Th1反应可以抑制纤维化的发展。

Th1细胞可通过表达IFN-γ抑制Th17和Th2的分化、成熟，从而抑制它们的促炎、促纤维化作用，发挥抗纤维化的功能。另外，Th1细胞可通过表达IFN-γ促进NK细胞的细胞毒性作用，进而间接产生抗纤维化的作用。Th1反应可使巨噬细胞向M1型方向分化，避免其过多地分化为M2型巨噬细胞，促进纤维化的发生。

因此，Th1/Th2 平衡状态对纤维化的发展有重要作用，并可以作为纤维化的治疗靶点。但是，对于纤维化发生过程中这种Th1/Th2平衡的调节机制尚不清，有人认为可能是由于肝脏中抗原提呈细胞表达的IL-12减少所造成的[21]。

3.2 Th17细胞促进慢性炎症和纤维化的发生 Th17细胞是一种与慢性炎症反应密切相关的促炎细胞，通过表达IL-17A、IL-17F、IL-6等致炎细胞因子，导致炎症的发生，在各种变态反应和自身免疫性疾病发挥重要作用(如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、哮喘等)。TGF-β和IL-6是Th17细胞分化的启动所必需的。IL-23介导的信号对活化的Th17扩增和功能稳定有重要作用。像类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病等自身免疫性疾病的发生过去一直被认为是由Th1细胞介导的，因为在炎症部位检测到了高水平的IL-12和IFN-γ。但近年来研究发现IL-12和IFN-γ途径具有抑制慢性炎症的作用，可使慢性炎症疾病的动物模型病情缓解，而IL-23可使慢性炎症性疾病程度加重[22]。

Th17表达的特征细胞因子IL-17A可刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、上皮细胞产生多种致炎因素(包括1L-1、1L-6、TNF-α、NOS-2、金属蛋白酶和化学增活素)，导致炎症的发生，促进慢性炎症的维持，有利于纤维化的发生。有研究发现Th17细胞因子在丙肝肝纤维化患者中表达水平显著升高，提示其可能具有促纤维化的作用[23]。产生IL-17A的中性粒细胞和T淋巴细胞在肝脏损伤后趋化至炎症部位并诱导慢性炎症和肝纤维化；IL-17RA敲除可明显减轻小鼠CCl4模型的肝脏炎症；IL-17A在体外能直接诱导HSC的活化和胶原表达，且这一作用依赖ERK1/2 和p38途径[24]。因此Th17在肝纤维化发生过程中具有重要作用，如果Th17和Treg细胞的平衡失调会通过促进HSC的活化而加重肝纤维化[25]。

另外，Th9细胞——一种最近被新提出的Th细胞亚群，以表达大量的IL-9为特征，具有重要的免疫调节作用，在各种自身免疫性疾病中具有重要作用。在慢性乙型肝炎的肝硬化患者中，脾脏Th9和Th17细胞的比例、血浆和肝组织中IL-9和IL-17A的浓度较正常对照明显增高；中和IL-9可使小鼠的肝纤维化程度明显减轻，并减少肝星状细胞的活化，减少脾脏中Th9、Th17和Th1的数量，抑制IL-9、IL-17A、IFN-γ、TGF-β1、IL-6、IL-4、TNF-α在血浆及肝脏中的表达[26]。提示Th9/IL-9具有促进肝纤维化、恶化其疾病进程的作用。

4 成纤维细胞及肝星状细胞对免疫细胞的影响

首先，成纤维细胞可以影响抗原提呈细胞(Antigen presenting cells,APCs)的分化和功能。大量的证据表明HSCs和ECM在单核细胞向肝脏组织趋化过程中为其提供分化信号，且有研究表明成纤维细胞来源的细胞因子通过不同的方式影响树突状细胞(Dentritic cells,DCs)的分化和功能，从而改变后来的炎症反应[27]。血液中的单核细胞和表皮成纤维细胞相互作用可以诱导具有有力的T细胞活化能力的树突状细胞的成熟[28]。

另外，近来的研究显示HSCs也是一种APCs,可以有效地将抗原提呈给MHCⅠ和MHCⅡ限制的T细胞，并可以将脂类抗原提呈给受CD1限制的NKT细胞。HSCs与滤泡DCs有许多相似的表型特征[29]。与那些肝脏固有的DCs不同，对于HSCs的抗原提呈，窦内皮细胞和肝细胞都表现出有效的反应而不出现耐受。因此，HSCs不仅调节其他APCs的分化，还直接介导炎症反应。但当炎症反应发生、HSCs分化为有活性的肌成纤维细胞时，它们的作用就从直接呈递抗原转变为对单核细胞分化的间接影响效应，导致肝脏内复杂的炎症反应[30]。基因序列研究观察到随着HSCs的成熟,它的基因转录发生了从致纤维化到促炎表型的变化，发现了在肝脏损伤后衰老的HSCs在停止对ECM进行重建后很长一段时间仍然继续调节局部炎症反应[31]。

成纤维细胞可通过多种途径来促进慢性炎症的发生。首先，成纤维细胞产生的趋化因子附着于局部血管的内皮，趋化血液中的炎症细胞向病变部位浸润；其次，局部分泌的CXXL12 激活整合素介导的淋巴细胞与成纤维细胞血管细胞黏附因子之间的黏附，从而使淋巴细胞能停留在病变部位[32]；另外，成纤维细胞通过产生各种细胞因子，维持炎症细胞增殖和活化[33]。在肝纤维化中，还发现HSCs直接黏附在纤维间隔边缘的纤维血管膜上，介导白细胞的浸润[34]。近来的研究显示在人肝纤维化组织的纤维间隔和门脉系统中肝内浸润的淋巴细胞与肌成纤维细胞的位置非常接近，在肝纤维化动物模型的肝组织中，只有在有肌成纤维细胞的位置才能发现浸润的淋巴细胞，这提示肌成纤维细胞和肝内浸润的淋巴细胞之间可能存在直接的作用[10,35]。而且，成纤维细胞和淋巴细胞之间的相互作用是双向的，在许多慢性炎症疾病中，T细胞来源的细胞因子是成纤维细胞有效的活化因子。因此，慢性损伤部位成纤维细胞反复激活使其呈现使炎症持续存在的间质表型，引起白细胞浸润，导致组织修复过程的失调，引起纤维化的发生。

5 结语

总而言之，肝星状细胞/成纤维细胞与各种免疫细胞之间的相互作用决定了肝脏纤维化的发展方向。大量的免疫细胞参与了纤维化的发生及逆转，若成纤维细胞持续活化，可能通过表达各种细胞因子或趋化因子影响各种免疫细胞的功能，使局部的慢性炎症得以持续，纤维化不断进展。如果能在适当的时机增强具有抗纤维化作用的Th1细胞、NK细胞等的功能，则会保护病变器官的结构和功能免受纤维化的侵害。

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[收稿2016-08-19 修回2016-10-25]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.034

邢直直(1981年-)，女，博士，主治医师，主要从事肝纤维化发生机制的研究，E-mail:xingzhizhi@126.com。

R392

A

1000-484X(2017)03-0472-05

①本文为烟台科技计划项目(No.2015WS0045)和烟台毓璜顶医院青年科研启动基金(No.201426)。