冠状动脉易损斑块的炎症标志物的研究进展

朱汉华综述,李浪审校

冠状动脉易损斑块的炎症标志物的研究进展

朱汉华综述,李浪审校

冠状动脉易损斑块定义为具有血栓形成倾向、极有可能快速进展成罪犯斑块的冠状动脉粥样硬化斑块，稳定斑块常无临床症状或者仅出现稳定性心绞痛，从稳定斑块进展为易损斑块，常常是炎症反应的结果。因此，在易损斑块出现急性心血管事件之前，循环中能找到可靠识别易损斑块的炎症标记物就显得非常重要，目前临床与基础研究中，发现许多炎症标志物可提供易损斑块的诊断及预后价值。本文就冠状动脉易损斑块的炎症标记物最新研究进展作一综述。

综述;炎症;生物学标记;急性冠状动脉综合征

冠状动脉粥样硬化斑块破裂或内膜侵蚀继发血栓形成导致冠状动脉部分或者完全阻塞，是急性冠状动脉综合征的重要病理基础。易损斑块的定义为具有血栓形成倾向、极有可能快速进展成罪犯斑块的冠状动脉粥样硬化斑块。其病理学特征为薄纤维帽，大的坏死脂质核伴丰富的炎症细胞和少量平滑肌细胞，斑点状钙化以及正性重构[1]。目前许多侵入性与非侵入性检查已经可以影像学识别易损斑块，检查技术包括：冠状动脉造影、冠状动脉内血管超声（IVUS）、血管内超声弹性图、血管镜、近红外线分光镜、光学相干断层显像（OCT）、斑块温度记录图、斑块pH测量法、对比剂增强的磁共振显像、氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、多层和多排螺旋CT等技术。斑块中炎症反应导致斑块纤维帽中胶原降解以及通过加速平滑肌细胞死亡而抑制胶原合成，最终使得斑块的纤维帽变薄、自发或者由于血流动力学异常导致斑块破裂；斑块内炎症细胞死亡，尤其是富含脂质的泡沫细胞死亡，也进一步促进斑块内坏死核扩大；斑块内新生血管破裂，导致斑块内出血、体积急剧扩大，最终诱发急性血栓形成，导致急性冠状动脉综合征。这些病理生理过程，炎症反应均起着极其重要的作用[2]。

1 易损斑块概念及常见影像学检测手段

目前已明确高度怀疑为易损斑块的组织学亚型有3种:（1）薄帽纤维粥样硬化（即有较大的脂质核心、薄纤维帽和富含巨噬细胞的斑块）;（2）富含糖蛋白基质或炎症导致内皮受侵蚀和血栓形成;（3）钙化结节斑块。易损斑块检测常用手段是IVUS、OCT，IVUS具有良好的冠状动脉血管穿透性,能够提供血管壁详细结构图像,IVUS所检出的易损斑块特征为：①薄的纤维帽<65 mm、大的脂质核心＞1 mm2；②偏心分布的低回声脂质斑块；③斑块内低回声区占斑块面积>20%；④斑块分布处的血管面积较大，管腔面积狭窄率明显增加，呈现出明显的正性重构；⑤表浅型钙化、点状钙化。OCT 分辨率是 IVUS 的 10 倍，可达到 10 μm，接近于组织病理学，对于发现薄纤维帽斑块（TCFA ）具有非常高的检测价值，对于检测脂质核心、钙化和巨噬细胞浸润与病理结果高度相关，敏感性与特异性均在 90%以上，尚可对斑块内巨噬细胞的含量进行定量分析，同时可以分辨出斑块内的微血管及胆固醇结晶等成分、能够发现斑块破裂及血栓形成[3]。

2 易损斑块的炎症标记物检测

一系列炎症因子参与易损斑块的形成过程。当存在血管内或血管外源的氧化应激和感染等促炎危险因素时,机体即在白细胞介素（IL）-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）等促炎因子作用下,通过信使细胞因子IL-6诱导肝细胞产生C反应蛋白（CRP）等,触发急性炎症反应,使大量的白细胞、单核细胞浸润在斑块局部,激活为巨噬细胞,分泌基质金属蛋白酶,如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及妊娠相关蛋白A（PAPP-A）等,降解细胞外基质,使斑块的纤维帽变薄,斑块不稳定,导致斑块破裂和继发血栓形成。此外内皮黏附分子活化,如细胞间黏附因子-1（ICAM-1）和E-选择素,也能促进单核细胞以及白细胞渗出到血管外间隙中，斑块内的炎症还能刺激血管生长,引起斑块出血[2,4]。

2.1 CRP：CRP是目前研究得最为广泛的炎症标记物，可以作为心血管不良事件的预测因子，无论在健康人群、还是稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征患者中。主要由肝细胞合成，也有少部分由斑块内巨噬细胞、平滑肌细胞合成[4]。易损斑块动物实验亦证实在斑块中表达hs-CRP[5]。Kaptoge等[6]在一个入选246 669病例的前瞻性研究中发现，对于经传统心血管危险因素预测有中等心血管风险的患者，如果增加对升高的CRP或者纤维蛋白原控制，其10年心血管风险会明显下降。Kohei等通过OCT检测出具有易损斑块特征的薄纤维帽患者，循环血液中hs-CRP显著升高[7，8]。PROSPECT 亚组随访研究也证实急性冠状动脉综合征患者CRP水平越高，其非罪犯血管病变出现主要心脏不良事件也显著升高，提示CRP与冠状动脉斑块的易损性有关[9]。国内张静等[10]也经iMAP- 血管内超声证实，hs-CRP 与急性冠状动脉综合征患者易损斑块有良好的相关性，可作为预测易损斑块的炎性标志物。

2.2 IL-6：IL-6是一个促炎症因子，在冠状动脉斑块中可见，在急性心肌梗死、不稳定性心绞痛中明显升高，但与梗死面积无明显相关，研究发现不稳定性心绞痛程度越严重，其血液中IL-6浓度越高，表明IL-6可能与易损斑块的不稳定性相关[4]。最近Kohei等[8]研究发现存在OCT检测到的冠状动脉易损斑块的患者，其外周血中IL-6水平显著升高，其敏感性与特异性均超过CRP。

2.3 IL-18：IL-18主要由巨噬细胞分泌，可诱导T淋巴细胞激活，其分泌的γ干扰素能几乎完全抑制胶原纤维合成并影响胶原组织的维持和修复，促进斑块不稳定。有研究发现在人体动脉粥样硬化斑块中富含巨噬细胞的斑块处存在IL-18。Imanishi等[11]研究证实在外周血中急性冠状动脉综合征患者较稳定型冠心病或者对照组显著升高，且发现IL-18水平与近期心肌梗死相关，IL-18也是独立的冠心病死亡预测因子。

2.4 脂蛋白磷脂酶 A2（Lp-PLA2）：Lp-PLA2同时具备抗动脉粥样硬化和促动脉粥样硬化的两种作用。其中血浆中的Lp-PLA2升高是冠心病的独立危险因子，Lp-PLA2能够降解低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中的氧化磷脂，导致单核-巨噬细细胞介导的炎症反应增强，引起氧化应激反应和内皮损伤。欧洲心血管病预防指南支持将Lp-PLA2作为一种动脉粥样硬化斑块破裂与血栓形成事件的高度一致性及精确性的独立炎症因子。然而最近Mullard等发现darapladib , 一种 Lp-PLA2抑制剂，在大规模随机临床研究中， 并没有使稳定冠心病获益。这些结果使Lp-PLA2作为一种易损斑块的炎症标记物存疑，有待针对易损斑块进行大规模临床研究来明确[12，13]。

2.5 PAPP-A：PAPP-A是一种锌离子结合的基质金属结合蛋白,可诱导促生长因子IGF-1活化，促进斑块内炎症进展及脂质吸收，进而引发斑块不稳定。病理研究发现其主要在破裂及侵蚀斑块区域表达，一些临床研究证实在不稳定性心绞痛中PAPP-A 含量升高水平与心血管事件（死亡、心肌梗死、再次血运重建）发生有显著正相关[14]。Hájek等[15]发现PAPP-A具有诊断急性冠状动脉综合征的较高阳性预测值。一些研究亦证实在急性心肌梗死患者中，PAPP-A含量显著升高，且持续时间较短[16]。

2.6 MMP-9：MMP-9主要在巨噬细胞表达，可以降解斑块中纤维帽的细胞外基质，使粥样斑块的纤维帽变薄，形成易损斑块。有研究通过检测冠状动脉内膜切除术后的标本发现MMP-9存在冠状动脉斑块中，在颈动脉易损斑块模型中，发现斑块中MMP-9含量显著升高[17]。急性冠状动脉综合征患者血浆中MMP-9水平显著超过稳定性心绞痛患者。Blankenberg 等发现，循环中MMP-9水平可以作为冠心病患者心血管死亡的预测因子[18，19]。

2.7 microRNA：microRNA是来源于内源性染色体的非编码单链短序列RNA，对基因进行转录后的表达调控，调节多种炎症因子。在急性心肌梗死患者外周血中可以检测到。其中miR-155被认为是未来预测冠心病预后的很有希望的预测因子[20，21]。Leistner等[22]发现在具有经OCT证实的冠状动脉易损斑块冠心病患者中，循环中microRNA（miR-126-3p、miR-145-5p、miR-155-5p、 miR-29b-3p ）水平显著升高。

2.8 髓过氧化物酶（MPO）：MPO是白细胞（主要是中性粒细胞）来源的蛋白酶，其可活化基质金属蛋白酶，抑制金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP），从而促进粥样斑块的纤维帽变薄，形成易损斑块。已有研究证实，在许多胸痛患者中，入院时测定的MPO浓度可独立预测入院后急性心肌梗死的发生。尤其在急性冠状动脉综合征中表达超过稳定性心绞痛，其血浆中水平可以独立预测致死性心血管事件的发生。然而其临床应用还待大规模临床研究证实[4,23]。

2.9 CD40/CD40L：CD40，TNF家族成员，也是免疫系统中抗原递呈细胞的刺激性受体，通过与CD40L结合，诱导炎症进展。最近在动脉易损斑块的实验中发现sCD40L血浆水平明显升高[8]。在急性冠状动脉综合征循环血液中显著升高，与斑块不稳定相关。在CAPTURE研究中发现，sCD40L的升高与6个月的死亡或者非致死性心肌梗死相关，可以作一个独立的心血管预后因子[24，25]。

2.10 穿透素-3 （Pentraxin-3）：Pentraxin-3是一种炎症急性反应蛋白，与CRP同属Pentraxin家族，由巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞分泌的一种组织原形长链穿透素分子。在动物及人体粥样斑块中，Pentraxin-3明显表达[5]。在人体中是动脉粥样硬化的标志物，在不稳定性心绞痛中，其诊断价值超过TNI[26]。在急性ST段抬高型心肌梗死中，Pentraxin-3可以作为预测3个月心血管死亡的标记物[27]。最近通过IVUS检测冠状动脉易损斑块，发现循环中Pentraxin-3水平是冠状动脉易损斑块中薄纤维帽的重要预测因子[28]。

3 结束语

冠状动脉粥样硬化斑块从稳定斑块变为易损斑块，最终导致急性冠状动脉综合征，炎症反应在其中起着重要作用。这个过程包含着多种细胞介质、炎症因子的相互作用，许多炎症因子出现在循环血液中，因此可以通过检测这些生物标志物来区分疾病的不同时期。本文概述了十种炎症标记物在冠状动脉易损斑块内表达、对易损斑块的预测价值以及对斑块破裂引发急性心血管事件的预测价值，然而目前临床研究尚未达成一致意见，许多炎症因子研究的样本较少，未来需要更多大量临床实践来证实。而且，这些炎症因子的检测阈值、样本检测的条件均需要进一步标准化。毕竟，寻找简单方便、无创、准确率非常高的预测冠状动脉易损斑块的炎症标记物，对于及时干预易损斑块、最终减少急性心血管事件具有重要意义。

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2016-09-25)

(编辑:汪碧蓉)

广西医疗卫生重点科研课题（重2011020）

541002 桂林市，广西壮族自治区南溪山医院 心内科（朱汉华）；广西医科大学第一附属医院 心内科（李浪）

朱汉华 副主任医师 博士研究生 主要从事冠心病介入治疗及其防治 Email：sdx0214@163.com 通讯作者：李浪 Email:drlilang@163.com

R541

A

1000-3614（2017）05-0518-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.023