利奈唑胺在脑膜炎患者脑脊液中的药动学及药效分析

王晓娜

（辽宁省大连市友谊医院药剂科，辽宁 大连 116000）

利奈唑胺在脑膜炎患者脑脊液中的药动学及药效分析

王晓娜

（辽宁省大连市友谊医院药剂科，辽宁 大连 116000）

目的分析利奈唑胺在脑膜炎患者脑脊液中的药动学及药效。方法选取2012年4月至2015年6月我院神经外科收治的15例脑外室引流（EVD）导致的革兰阳性球菌感染引起的脑膜炎重症患者作为研究对象，所有患者均采用利奈唑胺治疗，在药物达到稳定状态后对脑脊液中的药动力学参数进行测定，结合微生物学对其药效学指标进行评价。结果患者在用药2.5 h之后达到Cmax（峰浓度）（5.6± 2.4）μg/mL，在用药0及12 h时到达的Cmm（谷浓度）分别为（3.2±1.2）μg/mL和（3.4±1.7）μg/mL；药物对脑脊液平均穿透率达到65%左右。结论利奈唑胺针对脑膜炎患者的脑脊液具有良好的穿透率，常规剂量即可达到高效的治疗浓度，值得临床选择和积极推广。

脑脊液；利奈唑胺；脑膜炎

针对脑内出血、脑外伤、蛛网膜下腔出血等神经功能障碍性疾病继发的脑水肿而使颅内压升高的患者而言，临床方面主要采用脑外室引流的治疗方案[1]。利奈唑胺是一种抑菌药物，其对革兰阳性球菌具有广泛的抗菌广谱性，近年来临床之中比较多见此类药物对中枢神经系统革兰阳性球菌感染率的相关报道，然而其对脑脊液之中的药动力学研究报道较少[2]。本文选取我院神经外科收治的15例脑外室引流（EVD）导致的革兰阳性球菌感染引起的脑膜炎重症患者作为研究对象，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2012年4月至2015年6月我院神经外科收治的15例脑外室引流（EVD）导致的革兰阳性球菌感染引起的脑膜炎重症患者作为研究对象，排除标准：①肝肾功能损害严重、精神障碍、血压过高不可控者；②孕妇及哺乳期妇女；③骨髓抑制、血液恶性肿瘤以及对利奈唑胺过敏者。其中男患者8例，女患者7例，患者年龄19～72岁，平均年龄（53.5±10.5）岁，患者体质量50～70 kg，平均体质量（56.8 ±5.7）kg，其中严重脑外伤6例，急性蛛网膜下腔出血引起的梗死性脑积水9例，所有患者均经微生物学证实为革兰阳性球菌脑膜炎，均需要采用EVD治疗。

1.2 仪器与设备：主要仪器包括1200高效液相色谱仪（美国生产，具体包括自动脱气机、紫外检测器、柱温箱、色谱工作站、四元泵、自动进样器等）、德国生产的Z0016高速离心机以及KQ-5000VDY医用三频数控超声清洗机、GM-0.33A隔膜真空泵。主要药品与试剂包括注射用利奈唑胺、利奈唑胺对照品；分析纯选择异丙醇；色谱纯选择甲醇、乙腈。

1.3 色谱条件与治疗方法：Zorbax Edipse XDB-C18作为色谱柱；乙腈-水作为流动相；每分钟10 mL为流速；柱温控制在30 ℃；紫外线检测波长为254 m；进样量控制在50 μL。首先由CSF培养结果确定耐甲氧西林金黄色葡萄球菌之后，以药敏试验结果为准，静脉滴注600 mg利奈唑胺，2次/天，控制滴注时间为1 h，在用药2 d之后，血药浓度方可达到稳定状态。

1.4 样本预处理和样本测定：在用药2 d之后，自引流管之中留取适量的CSF，取样时间分别为给药之前以及给药之后的1.5、2.5、4、6、9、12 h等时间段，收集样本前1 mL需要丢弃处理，具体取样量为0.5 mL。以离心半径为5cm、转速为3000 r/min对CSF进行5 min离心处理，对上清液进行分离，保存在零下70 ℃，以便进行药动力学研究。在开始用药之前的1、3、7 d留取3 mL静脉血和2 mL CSF，除进行利奈唑胺浓度测定以及其对CSF穿透率外，还要进行常规、生化检测以及检查病原学。

应用空白血清以及CSF对两种样本建立相应的标准曲线。若利奈唑胺检测浓度在0.2～40 μg/mL范围内，则表示线性关系良好，控制最低定量在0.2 μg/mL，高浓度、中浓度以及低浓度的日内、日间精密度的RSD值均在5%以内（不包含5%）。

1.5 观察指标：观察患者的临床症状、体征变化以及不良反应现象应用药敏试验和细菌培养，对患者血小板、肝肾功能以及外周白细胞、CSF常规生化进行监测。

1.6 统计学分析：全部试验数据录入至统计学软件SPSS22.0之中，分别选择和（%）对计量、计数资料进行表示，分别行t检验与χ2检验，若P＜0.05则表明组间差异显著。

2 结 果

2.1 临床治疗效果和安全性分析：所有患者接受利奈唑胺治疗后，与治疗前相比，各临床症状、体征有明显改善，完成7～10 d治疗后，CSF细菌培养结果未见任何致病菌，总清除率高达100%。患者在治疗期间未见不良反应，如腹泻、贫血、抽搐、血小板减少等，肝肾功能无任何异常现象。

2.2 药动学参数分析：在用药7～10 d后，药物浓度到达稳定状态，引流管取CSF浓度测定结果显示用药2.5 h之后达到Cmax（峰浓度）（5.6 ±2.4）μg/mL，在用药0及12 h时到达的Cmm（谷浓度）分别为（3.2 ±1.2）μg/mL和（3.4±1.7）μg/mL，这充分说明利奈唑胺浓度已经达到稳定状态。

2.3 利奈唑胺对CSF穿透率分析：在第1、3、7天用药之后的12 h取血，对利奈唑胺浓度进行测定，结果显示，第1天用药12 h的药物浓度为单剂量给药之后的Cmm，对CSF具有较高的穿透率，表示其在组织中分布较快；第3天在多剂量给药之后药物浓度升高，达到稳定状态，第7天与第3天效果相当，其对第1天用药CSF平均穿透率达65%左右，这表示在药物浓度达到稳定状态后，血清中浓度高于CSF，差异显著（P＜0.05），但给药第1天无差异（P＞0.05）。

3 讨 论

感染是脑外室引流最常见的一种并发症，感染又会导致脑室脑膜炎或者脑室炎，而革兰阳性球菌是最主要的致病菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及耐凝血酶阴性葡萄球菌等[3]。近年来利奈唑胺应用于中枢神经系统感染的相关报道有所增多，但对利奈唑胺在CSF之中的药动力学研究比较少见。此药具有脂溶性高、分布广泛、分子质量小等特点，尽管已经有报道显示其对血脑屏障穿透率良好，且在CSF中浓度也比较高，但数据和结果仅限于健康志愿者，在病理生理条件改变的情况下，药动学曲线也会随之发生不同的变化，故对利奈唑胺的药动学进行深入分析十分有必要[4]。

本组研究结果显示，在用药2 d后，利奈唑胺在CSF可达到稳定状态，在用药2.5 h后达到最高浓度，比血液中有所延迟，半衰期也比较长，这表示利奈唑胺进出血脑屏障速度比较缓慢，而其两性分子特征以及相对来说比较低的血浆蛋白结合率是最主要的决定因素。此外，利奈唑胺对CSF的穿透率达65%左右，这与之前的研究报道结果基本一致[5]。总之，利奈唑胺针对脑膜炎患者的脑脊液具有良好的穿透率，常规剂量即可达到高效的治疗浓度，值得临床选择和积极推广。

[1] 龙波,于荣国,王凌,等.利奈唑胺在大鼠血、脑组织和脑脊液中的药代动力学研究[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(1): 119-121.

[2] 王小文,赵松,宋阳,等.利奈唑胺在治疗难治性中枢神经系统革兰阳性球菌感染中的价值[J].中华医院感染学杂志,2010,20(20): 3207-3209.

[3] 李春杏,付强,朱珠,等.利奈唑胺组织穿透性及在感染组织中的药效学[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(3):349-355.

[4] 唐莲,王三南,翁小红,等.利奈唑胺治疗新生儿革兰阳性球菌感染研究概述[J].中国药师,2013,16(12):1926-1928.

[5] 郭利涛,刘昱,王雪,等.利奈唑胺治疗糖肽类药物治疗无效MRSA的感染分析[J].中国抗生素杂志,2012,37(2):149-152.

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1671-8194（2017）11-0118-02