加强对冠状动脉微血管疾病的研究

张运

述评

加强对冠状动脉微血管疾病的研究

张运

长期以来，临床心脏病学界对于冠心病的认识仅局限于心外膜下冠状动脉的结构和功能异常，但选择性冠状动脉造影只能显示内径>500 μm的血流传输动脉而不能显示内径<500 μm的冠状前小动脉和小动脉，后者构成了冠状动脉的微循环且其血管数量占到了整个冠状动脉树的95%。因此，仅以心外膜下冠状动脉的异常来解释整个冠状动脉循环的疾病，显然是“只见树木不见森林”。 1967年，Likoff等[1]首先报道了一组冠状动脉造影正常的冠心病患者的临床表现，1973年，Kemp等[2]将此病命名为“X综合征”，但在此后的40年中，关于冠状动脉微血管疾病（CMVD）的文献仅限于学术讨论[3]，直到2013年，欧洲心脏病学会正式将此病命名为微血管功能异常并作为冠心病的一种类型，列入稳定性冠状动脉疾病治疗指南[4]。

1 CMVD的临床意义

CMVD的发病率和预后意义一直未明。近年的研究发现，在具有胸痛症状但冠状动脉造影显示非阻塞性病变的患者中，CMVD的发生率约为45%～60%。2012年一项大样本随访研究显示，无论男性或女性，冠状动脉造影显示正常和非阻塞性冠状动脉病变患者的主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照人群[5]，推测CMVD可能是导致这些患者不良预后的重要原因。近年研究还显示，以正电子发射型计算机断层显像(PET)测量的冠状动脉血流储备（CFR）<2作为判定标准， CMVD的发生率男性为51%，女性为54%, 且CFR<2是不良心血管事件的独立预测因素[6]。这些研究唤起了临床医师对于CMVD的高度重视，正确认识、诊断和处理CMVD具有十分重要的临床意义。

2 CMVD的专家共识

本期《中国循环杂志》发表了由中华医学会心血管病学分会组织基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组的专家共同编写的“冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识”[7]，与CMVD领域中的国内外文献相比，该共识具有以下特点：（1）这是国内外第一个关于CMVD的专家共识，由于缺乏相似文献，编写组专家投入了大量的精力，并经过中华医学会心血管病学分会主要资深专家的审阅和修改，因此具有高度的创新性和广泛的共识性；（2）编写组在广泛收集文献的基础上，认真梳理了CMVD的基本理论和概念，并基于研究证据和我国国情，总结出CMVD的临床表现、诊断技术和治疗方法，尤为重要的是，编写组首次提出了CMVD诊断和治疗的六个专家建议，具有重要的临床参考价值；（3）编写组在分析研究证据时，高度重视我国专家在国际上发表的研究文献，从而使该共识具有较强的中国特色；（4）编写组经过认真讨论，提出了与国外专家不同的CMVD临床分型，使之具有更强的科学性和实用性。

3 CMVD的科学问题

虽然CMVD的基础和临床研究已历时44年，但在这一领域中仍存在着下列重大的科学问题：

3.1 发病机制不清：由于CMVD的临床表型十分复杂，目前已经提出了CMVD的多种发病机制，包括内皮细胞依赖性和非依赖性血管舒张异常、微血管痉挛、微血管栓塞、血管外压迫等，但在CMVD的不同类型和不同病程，发病机制有何不同？影响这些机制的关键分子和网络是什么？干预这些机制是否改善患者的症状和预后？为了阐明发病机制，需要模拟人类病变的动物模型，但迄今尚无令人满意的CMVD的动物模型。

3.2 临床表型复杂：早期文献将冠状动脉造影无明显异常的胸痛患者均统而归之于X综合征。随着临床研究的深入和诊断技术的进步，CMVD的临床分型逐渐细化，目前国外学者将CMVD划分为四大类：（1）不合并阻塞性冠状动脉疾病和心肌病的CMVD；（2）合并心肌病的CMVD；（3）合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD；（4）医源性CMVD。中国专家共识认为，虽然在某些心肌病和瓣膜病的患者中存在着CMVD的临床表现和实验室证据，但这些疾病的病因各自不同，CMVD与这些疾病的预后关系尚不明了，且缺乏针对这些CMVD的治疗方法，因此建议将此种类型称为 “其他类型的CMVD”。此外，冠状动脉介入治疗和旁路移植术后的CMVD应归于合并阻塞性冠脉疾病的冠状动脉微血管病变。因此，中国专家共识建议将CMVD分为三大类：（1）不合并阻塞性冠状脉疾病的CMVD；（2）合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD；（3）其他类型的CMVD。合理的临床分型有助于发病机制的阐明、诊断标准的确立、治疗方法的选择以及疾病预后的判断，如何建立更加合理的CMVD临床分型尚有待于深入研究。

3.3 诊断技术受限：由于冠状动脉微血管的直径小于现有影像学技术的分辨力，临床医师无法观察到这些血管的形态学，因此CMVD的实验室诊断主要依据冠状动脉微血管的功能测定，即在使用血管活性药物后，冠状动脉微血管异常舒缩所导致的影像学测量指标的改变。目前国外可供使用的血管活性药物较多，但结合国情，中国专家共识仅推荐了腺苷、双嘧达莫和乙酰胆碱，这些药物都曾经在我国生产和销售，但由于长期缺乏销量，大部分药物已撤出市场。然而，这些药物对于CMVD的诊断不可或缺，因此我们呼吁，有关厂家应尽快恢复这些药物的生产和销售，以造福于广大患者。此外，CMVD的无创性影像技术主要是经胸多普勒超声和PET，超声技术简便、安全、价廉，但只能检测冠状动脉左前降支的血流，PET技术较为准确，但操作复杂、造价较高。CMVD的有创性影像技术主要是温度稀释法和多普勒导丝，这些技术具有操作风险、造价较高。因此，CMVD的诊断领域中挑战甚多，仍需要大量的研究工作，以研制出安全、高效、价廉的诊断技术。

3.4 长期疗效不明：由于冠状动脉微血管的结构和功能不同于心外膜下冠状动脉，治疗冠心病的传统有效药物不能外推至CMVD。事实上，可有效缓解冠心病心绞痛症状的硝酸酯类药物对于微血管性心绞痛疗效甚微。目前，虽然文献中已报告了多种可改善CMVD的药物，但这些研究的观察终点均基于冠状动脉微血管的功能测定而非心血管事件，因此这些药物能否改善CMVD患者的长期预后尚无结论。尽管如此，中国专家共识基于已有的研究证据，对于CMVD的生活方式和药物治疗做了初步推荐，同时指出了这些研究证据的不足。可改善CMVD中间终点的药物的相对疗效以及可减少CMVD心血管事件的有效药物仍有待于今后大样本、多中心的随机临床研究的结果加以验证。此外，旨在发现CMVD治疗新靶点和新药物的基础研究亦需加强。

“欲穷千里目，更上一层楼”，CMVD临床意义重大，但研究空白尚多。我们希望广大心血管病医师在冠心病诊治的临床实践中，将关注的视野从心外膜下的冠状动脉扩展到全冠状动脉系统，重视和加强对CMVD的研究。同时我们希望，中国专家共识的发表能对CMVD领域的研究起到重要的推动作用。

[1] Likoff W, Segal BL, Kasparian H. Paradox of normal selective coronary arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart disease. N Engl J Med, 1967, 276: 1063-1066.

[2] Kemp HG. Left ventricular function in patients with the anginal syndromeand normal coronary arteriograms. Am J Cardiol, 1973, 32: 375-376.

[3] 张运. X综合征. 国外医学心血管疾病分册, 1994, 21: 131-133.

[4] Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2013, 34: 2949-3003.

[5] Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J, 2012, 33: 734-744.

[6] Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, et al. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation, 2014, 129: 2518-2527.

[7] 中华医学会心血管病学分会基础研究学组, 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组, 等. 冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识. 中国循环杂志, 2017, 32: 421-430.

2017-03-01）

（编辑：宁田海）

250012 山东省济南市，山东大学齐鲁医院 Email:zhangyun@sdu.edu.cn

R54

C

1000-3614(2017）05-0417-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.001