卒中后疼痛的研究进展

马雪莲 王运良

解放军第一四八中心医院神经内科，山东 淄博 255300

·综述·

卒中后疼痛的研究进展

马雪莲 王运良△

解放军第一四八中心医院神经内科，山东 淄博 255300

疼痛是卒中后的一种常见并发症，常与抑郁、认知障碍和生活质量降低有关。虽有证据提示，有效治疗疼痛能改善患者功能和生活质量，但临床上仍对卒中后疼痛缺乏正确的认识和有效方法。本文对卒中后疼痛的危险因素、临床分类包括中枢性卒中后疼痛、复杂性局部疼痛综合征、肌肉关节疼痛以及肩关节半脱位、痉挛相关疼痛的流行病学和目前最新研究进展作一综述，目的是提高临床医生对卒中后疼痛的认识，识别高危病人，熟悉其临床表现和特征，掌握对各种疼痛综合征的治疗选择，提高病人的生活质量。

卒中后疼痛；研究进展

1 概述

临床上约半数卒中病人发生慢性疼痛综合征，其中多达70%病人表现为每天疼痛。世界各地对卒中后疼痛(PSP)发病率报道不一，可能反映了研究设计、疼痛类型的定义以及纳入的人群不同。专家共识认为，临床上对PSP存在明显低估，除非医生积极询问，病人一般不主动叙述，甚至对已证实的PSP病人也未给予足够的治疗[1]。

卒中后的各种非运动症状常与PSP共同发生，疼痛病人表现认知下降和功能减退、生活质量下降、疲劳和抑郁。疼痛的严重性与认知损害和抑郁的严重程度呈正相关，同时PSP也是卒中后自杀倾向的预测因素。PSP由多种因素引起，包括中枢和周围机制、心理因素和自主神经传入等。针对这些因素开展的多种治疗方法，但由于疼痛与这些变量之间的关系复杂常导致治疗效果不佳[2]。有报道应用阿片类和阿米替林治疗骨关节炎和疱疹后疼痛显示能逆转疼痛相关的认知损害，但无论何种治疗都与改善认知和提高生活质量有关。目前，对PSP还缺乏完全了解和有效治疗，临床医生对PSP认识程度和正确治疗将会对病人疼痛的改善程度和生活质量产生重大影响。早期鉴别和积极治疗能改善病人预后，临床工作者尤其是神经科医生应定期评估卒中后常见和重要的并发症，了解其病情演化规律并提供有效治疗。

2 PSP的危险因素

PSP有多种独立的危险因素，包括人口学因素，如女性和老年病人；发病前因素，如饮酒、服用他汀类药物、周围血管病和抑郁；临床因素，如痉挛状态、上肢远端运动减少和感觉缺失；卒中相关因素，如缺血性卒中、丘脑和脑干部位病变等。PSP发病率随卒中的发病年龄增加，与PSP有关的临床特征包括肌张力增加、上至远端运动减少和感觉缺失。缺血性卒中较出血性卒中疼痛更频繁，卒中部位，如丘脑和脑干卒中后PSP表现突出[3]。

目前对PSP临床表现特点的鉴别、评估方面存在挑战，包括症状的主观性和病人相关的因素，如在自我报告问卷中病人不愿披露症状，或由于言语缺失、忽略综合征等不能诉说，尤其是老年人大多不愿让别人知道自身疼痛症状，给疼痛评估带来一定难度。有某些疼痛的量表分级，但还没有专门用于评估PSP的量表。用于疼痛量表的选项包括视觉模拟评分、面部疼痛量表、数字分级量表和口头描述量表，尽管有不同选项，与同年龄对照组相比卒中病人不可能完成这种分级量表。在个体缺失调整量表中，应用面部疼痛量表发现左半球比右半球卒中更可靠。由于卒中病人有不同的神经功能缺损，还没有单一量表适用于所有卒中病人。

3 PSP常见类型

PSP由神经病理性和感受伤害性两种机制产生，最常见类型是中枢性卒中后疼痛(CPSP)、继发于痉挛状态的疼痛、肩痛、复杂性局部疼痛综合征(CRPS)和头痛。多数病人不是单一的疼痛类型，常见组合为CPSP伴痉挛状态，或CPSP伴肩痛。3．1 CPSP的发病率CPSP是一种常见的卒中后疼痛综合征，占PSP病人的1/3以上。从潜伏期到发作时间不等，虽部分病人在卒中后1个月内发生，但以卒中后3～6个月发生最常见。症状常逐渐发生，与感觉缺失和明显的感觉迟钝同时出现。疼痛常较严重和持续性，中间有缓解期，但不超过数小时。CPSP包括3种疼痛类型：(1)持续性疼痛；(2)自发性间歇性疼痛；(3)痛觉过敏或异常性疼痛。CPSP的危险因素包括年轻、病前抑郁、吸烟和卒中严重性[4]。最近一项大型队列研究证实青年卒中发生CPSP是其他年龄组的2倍。

3．1．1 病变部位与病理生理：丘脑病变常与疼痛有关，Dejerine-Roussy综合征是最具特征的CPSP综合征，占CPSP病人的近1/3。特点是严重和阵发性疼痛，伴触摸痛和痛觉过敏。除丘脑损害外，任何水平的神经轴损害均可产生神经病理性疼痛，尤其影响脊髓丘脑束。延髓背外侧综合征也是与CPSP有关的最常见的脑干综合征。近80%的CPSP是半球损害引起，皮层卒中引起的CPSP常影响顶叶及白质。右半球卒中疼痛更常见，包括丘脑和非丘脑性卒中，一种解释是右半球更擅长监管躯体状态。因此，在疼痛过程中，左半身疼痛更强烈，但这种偏侧疼痛不是固定不变的。也有研究证实，CPSP与小血管梗死的关系更明显，可能由于这种卒中机制与丘脑或脑桥病变有关[5]。

3．1．2 CPSP临床特点与治疗：CPSP表现多变，病人常描述为撕裂样疼痛、烧灼感、冰冻感、挤压感，疼痛常为恒定性，伴有自发性感觉迟钝，触摸诱发疼痛而温度正常，对针刺和高温异常敏感，以及触觉和两点辨别觉阈值增加等。

CPSP的治疗具有挑战性，通常涉及应用多种疗法的反复试错过程，发现多种药物对疼痛有效，包括三环类抗抑郁药、5羟色胺再摄取抑制剂，以及抗癫痫药，如拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林等已有报道。静注利多卡因和氯胺酮也能缓解急性期CPSP，但目前还没有用于预防卒中病人疼痛的药物。最近研究观察甲强龙和左乙拉西坦对CPSP的疗效，发现口服甲强龙能减少疼痛评分，但没有前瞻性和随机对照研究进行验证[6]。虽其他抗癫痫药物对CPSP有效，但左乙拉西坦的研究令人沮丧，2013年考克兰和最近研究发现左乙拉西坦对神经病理性疼痛无效。

神经刺激疗法也用于CPSP评估，包括难治性CPSP病人，发现运动皮层刺激的有效率50%左右，体感诱发电位证实有效率达77%，低于脊髓损伤和周围神经病理性疼痛治疗的有效率。深部脑刺激是将电极放置在丘脑和脑室周围灰质，但对CPSP的结果令人失望。非侵入性治疗 CPSP也一直在进行探索，重复经颅磁刺激(rTMS)对CPSP有效并可能使疼痛持续缓解。

3．2痉挛状态相关的疼痛痉挛状态是肌肉活动的一种异常类型，卒中后近1/4病人1周内发生某些肌肉张力增加。有多种类型的痉挛状态，最简单的是速度依赖性张力增加，上运动神经元的其他特点包括痉挛性肌张力障碍、痉挛性同步收缩和夸张反应。大多数卒中后痉挛状态病人发生疼痛，研究证实痉挛状态和疼痛之间有很强的相关性，约72%痉挛状态病人发生疼痛，而非痉挛状态病人仅1.5%发生疼痛综合征[7]。

3．2．1 病理生理学：目前对痉挛状态和疼痛之间的关系还缺乏了解，涉及神经病理性和伤害性机制，介导疼痛的神经元网络与脊髓和大脑水平的痉挛发生重叠，刺激皮层运动区能减轻疼痛支持这一学说。痉挛引起肌肉和韧带的异常收缩可产生伤害性疼痛，痉挛引起肌肉流变的特点发生改变，引起纤维化和萎缩。病人常主诉疼痛时痉挛加重，说明疼痛可能与肌肉长期异常收缩有关。研究发现，痉挛程度越高的病人，巴塞指数越低，生活质量下降和疼痛更明显[8]。

3．2．2 临床特点和治疗：全面的临床评估对识别痉挛状态至关重要，已证实卒中后7 d巴塞指数降低、左侧偏瘫、抽烟史是发生痉挛状态的独立危险因素。体检发现痉挛肌肉对被动运动的反应增加，其他量化的标准和肌电图也用来描述痉挛状态，但主要用于研究目的。

目前痉挛状态引起的疼痛是局部应用神经肌肉阻滞剂和药物治疗的指征，但需要权衡利弊。一般来说，治疗的目的是减少反射活动，从而减轻肌肉张力。肌纤维的机械特点可传播痉挛状态，但也有针对性。无证据表明针对卒中后痉挛状态的治疗，大部分来自其他神经疾病治疗的证据，如多发性硬化和脑瘫[9]。

3．3骨骼肌疼痛的临床特点肩痛是卒中后常见的一种伤害性疼痛综合征，肩部疼痛分为两种类型：肩关节半脱位(盂肱关节下部位移)和挛缩。报道16%～72%卒中病人有偏瘫侧肩痛，常在卒中3周内发生。肩痛的相关风险因素包括上肢无力和卒中严重性，其他高风险特点包括感觉异常、风湿病学检查异常、痉挛状态、右半球损害和巴塞指数降低。在康复机构内，肩痛病人与无肩痛病人比较，无肩痛病人功能独立更明显[10]。3．3．1 病理生理：肩痛的发生可能有多种因素，涉及肩关节半脱位、冲撞、肩袖撕裂、肱二头肌肌腱炎和CRPS。肩关节是人体活动性最强的关节，关节松弛，仅受薄层囊制约，依靠肌肉和韧带稳定。因此，肌肉无力可导致肩关节不稳定和盂肱关节活动性差，由于周围肌肉无力引起盂肱关节半脱位。卒中后很快发生半脱位，上肢缺乏张力时最容易引起不稳定。肌肉发生痉挛时疼痛最常明显，半脱位演变与肩部疼痛相关，受影响上肢的功能减低[11]。半脱位的潜在并发症也包括CRPS和继发性臂丛损伤。

3．3．2 肩痛的检查、预防和治疗：对卒中病人需全面检查来确定是否具有肩痛，病人自我报告的疼痛远低于体检发现的疼痛程度。一项研究发现，近40%的卒中病人否认肩痛，而在体检中发现疼痛。卒中后肩痛最常见的体征是肱二头肌、冈上肌压痛和Neer征阳性(用力弯曲手臂时引起疼痛)。预防是治疗卒中后肩痛的关键，出现严重上肢运动无力和发生痉挛之前，肩部明显松弛，因此特别容易损伤。一旦发生完全的疼痛综合征，应早期治疗，半脱位很少能自行恢复。治疗选择包括肩部索具的机械稳定、膝板、轮椅设置臂槽和肩部绑带包扎。药物治疗应用止痛药和非甾体类抗炎药作为一线药物，如过度紧张引起的疼痛，抗痉挛药物结合物理治疗有帮助。经皮神经肌肉电刺激(TENS)是一种治疗选择，通过疼痛的门控原理产生效果，激活有髓神经纤维和干扰无髓C纤维疼痛信号。功能电刺激(FES)可用于维持肩胛带肌的等距电强度，证明能改善疼痛、运动范围和肩部功能。FES主要针对冈上肌和后部三角肌，因这些肌肉对维持肩部稳定性至关重要。注射肉毒素也能使某些病人肩部疼痛缓解。对难治性病例也可选择手术，恢复挛缩肌肉的张力，手术修复肩袖撕裂和肩部活动[12]。

挛缩是肌肉和关节永久性缩短，通常在肌肉集中部位引起持久的张力亢进性痉挛。一项研究发现，卒中后6个月半数病人肌肉挛缩，最常见的挛缩部位是臀部、肩部和肘部。肩部挛缩最常见且残疾最严重。对肌肉挛缩的治疗仍有争议，常规延伸治疗未显示出关节灵活性、疼痛和生活质量的长期影响。表明神经电刺激可能会减少老年卒中病人挛缩的进展。3．4 CRPS临床特点复杂性局部疼痛综合征(CRPS)包括疼痛、水肿、血管舒缩变化、肢体破碎骨去矿物质化，也称反射性交感神经骨营养不良，Sudeck’s萎缩或卒中后所见的肩手综合征。有两种类型：Ⅰ型无明显的神经损伤，Ⅱ型有确定的神经损伤。虽不能排除轻微神经损伤，大多数卒中病人归为Ⅰ型 CRPS。据报道卒中后CRPS发病率变异较大，预计在2%～49%，这种变化至少部分由于先前研究的诊断标准缺乏共识。为规范CRPS诊断，国际疼痛研究协会(IASP)采纳一系列研究标准，分为感觉核发汗或血管舒缩改变[13]。

3．4．1 病理生理学：盂肱关节生物力学损害引起卒中后CRPS发生，病人肩关节半脱位支持这一发现。肩部无力和活动性差与CRPS发生有关，推测创伤影响肩部活动引起CRPS，但对如何转化为一系列症状尤其疼痛综合征的联系还不清楚，可能涉及交感神经过度活动和周围神经改变。当代影像学研究也证实，中枢神经系统和局部炎症在这一过程中的作用，发现CRPS病人丘脑灌注改变，也表现皮层感觉异常。已证实在受影响肢体产生局部炎症，免疫球蛋白和其他炎症介质向CRPS受影响部位迁移。受影响肢体相对缺氧，应用皮肤分光光度法发现毛细血管氧合减少证据，以及磁共振波谱发现局部肌肉酸中毒等[14]。

3．4．2 CRPS预防和治疗：CRPS临床表现包括一系列症状，如神经病理性疼痛、运动受限、血管舒缩和发汗改变，以及受影响肢体的毛发、指甲和皮肤改变。受影响区域的疼痛平片或CT常证实晚期破碎骨丧失，MRI证实皮肤增厚，应用对比剂组织强化、软组织水肿支持CRPS诊断。对卒中后CRPS没有明确的治疗，治疗目标是减少疼痛，保持关节灵活性和恢复功能。涉及职业治疗和物理治疗的跨学科方法是动员和增强受影响的肢体、控制水肿和脱敏技术认为是病人治疗的基石。

由于早期关节损伤引起CRPS，预防关节损伤的方法可减少发病率。针对交感神经的介导作用，在星状神经节水平给予神经阻滞。脱敏是对受影响的部位逐渐增加疼痛的感觉刺激，认为这种逐渐增加的正常感觉可能重置改变神经系统的中枢过程。其他非药物治疗，如运动表象和镜像治疗CRPS已有多项研究，参与者在镜中看到未受影响的肢体认为是受影响的肢体，感觉能轻松的活动。镜像治疗与减少CRPS相关的疼痛和改善卒中后的运动恢复有关，机制包括皮层改变和重组，心理因素如抑郁和焦虑，可能在病前或疼痛时发生，解决这些问题是疾病管理的重要组成部分。

用于治疗神经病理性疼痛的药物包括美金刚、加巴喷丁和杂环类抗抑郁药物尽管在卒中人群中对它们的疗效未进行直接研究，但对CRPS有效。非卒中队列研究证实，双磷酸盐能消除破骨细胞的过度活跃，缓解CRPS疼痛。炎症可能在CRPS的发生机制中起一定作用，糖皮质激素已在非卒中和卒中后CRPS人群进行验证，对创伤后和卒中后CRPS的随机安慰剂对照试验证实口服糖皮质激素使疼痛在短期内明显缓解。3．5卒中后头痛卒中后疼痛临床常见，预计约10%病人发生慢性头痛。卒中时发生头痛能预测卒中后6个月的头痛。伴紧张性或血管性头痛病史者更易发生卒中后头痛。一般来说，卒中后头痛具有紧张性头痛的特点，具有压迫感而不是运动后加重。对卒中后头痛的病理生理还不完全清楚，推测其基本机制是三叉神经血管系统刺激引起，可能由多种因素包括脑损伤、血管破坏或改变，随后炎症或疼痛通路的破坏或神经再支配，甚至药物(如双嘧达莫常与头痛有关)引起。需对卒中后疼痛发病率、危险因素、预防和治疗进一步研究。

4 结论

疼痛是卒中病人的一种常见表现，有多种机制促使卒中后疼痛和某些疼痛综合征。对卒中后疼痛的识别具有挑战性，详细询问、应用分级量表和躯体检查可改善卒中后疼痛的识别、改善病人的情感、恢复神经功能和提高生活质量。

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(收稿 2017-04-19)

责任编辑：夏保军

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.15.039

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△通信作者：王运良，主任医师，教授，博士生导师。研究方向：脑血管病和神经变性疾病。Email：wangyunliang81@163．com