抗高原缺氧藏药的研究进展

西藏民族大学医学院藏药筛选实验室、生命科学基础实验室，陕西 咸阳 712082

抗高原缺氧藏药的研究进展

张景瑜门连超吴晓军李捷赵勤*

西藏民族大学医学院藏药筛选实验室、生命科学基础实验室，陕西 咸阳 712082

藏医药是我国民族医学重要的组成部分之一，近些年来对藏医药的研究开发取得了很多有价值的成果。尤其在治疗高原缺氧方面，藏药以其特有的生长环境显示了良好的抗缺氧作用，红景天、藏紫苑、唐古特青兰、三味檀香散等藏药都被证实可以改善机体的缺氧状态，缓解由于高原缺氧对机体所造成的不适症状。总结目前对高原反应、高原缺氧具有保护作用的藏药研究进展，以期对今后藏药开发和临床应用提供参考。

藏药；高原缺氧；抗缺氧；抗氧化；研究进展

藏药发源于我国西藏，主要分布于青藏高原。西藏具有地形多样、太阳辐射强、昼夜温差大等特殊的自然条件，形成了其独特而丰富的植物资源种类，是我国家药用植物的大宝库，据初步统计有藏药3000余种。藏药应用历史悠久，已有两千多年的历史，在长期的医疗实践过程中形成了独特的藏医药学理论体系并具有浓厚的民族特色。随着现代科学的进步，研究人员试图用现代医学的方式对藏药的有效成份、药理作用和药用价值进行更进一步的研究。近年发现很多藏药在治疗高原缺氧方面有着很好的作用，如红景天、藏紫菀、唐古特青兰等，它们可以通过降低自由基的含量、减少脂质过氧化等途径，从而减少高原缺氧环境对机体造成的损伤。笔者从抗高原缺氧单味药和复方药两个方面对藏药抗高原缺氧作用及其物质基础加以总结，为今后藏药开发和临床转化提供参考。

1 抗高原缺氧的单味藏药

1.1 垂头菊属 垂头菊属，属于双子叶植物纲桔梗目菊科植物，以野生为主。矮垂头菊及喜马拉雅垂头菊属于垂头菊属。矮垂头菊生长于海拔3300～3400m的常年低压、低氧的环境中，传统藏医认为矮垂头菊性凉味苦，有清热解毒的功效。有研究发现[1]矮垂头菊对高原缺氧具有一定的保护作用，矮垂头菊乙醇提取物(Ethanol extract of Cremanthodium humile,EECH)是一种天然的抗氧化剂，对体外自由基有一定的清除能力，对O-的清除能力甚至高于维生素C，EECH还可降低高原缺氧小鼠心脑组织中脂质过氧化的产物 MDA ，增加心脑组织中抗氧化酶SOD、 CAT 和 GSH-Px 的含量，提示EECH具有保护低压缺氧对小鼠心、脑组织造成的损伤，抗氧化作用可能是其抗高原缺氧途径之一，实验还发现其抗氧化作用与其高浓度的总黄酮有关。蒋炜等[2]发现喜马拉雅垂头菊正丁醇部位同样可以提高小鼠脑组织和心肌组织中抗氧化酶的含量，减少自由基的含量。并且喜马拉雅垂头菊正丁醇部位通过调节高原缺氧小鼠脑线粒体中参加三羧酸循环与氧化磷酸化的相关酶，改善低压、低氧环境中小鼠脑线粒体的能量代谢而发挥作用。

1.2 藏紫菀 藏语称为“美朵路梅”，属于双子叶植物纲菊科紫菀科紫菀属植物，有重冠紫菀和缘毛紫菀之分，味苦、寒。传统藏医学认为其有清热解毒，祛痰镇咳等功效，常应用于呼吸系统疾病的治疗中。现代医学研究发现藏紫菀具有一定的抗缺氧能力，且其水提取物明显高于其乙醇提取物[3]。其发挥抗缺氧作用和缓解氧化应激相关，可以提高低压缺氧状态下小鼠脑组织中 SOD、CAT、GSH 和 GSH-Px 的活性，降低小鼠脑组织中 MDA、 LD 及 LDH 的含量，从而增强高原缺氧小鼠脑组织的抗氧化能力，发挥对高原低压缺氧损伤小鼠脑组织的保护作用。核因子 2(NF-E2)的相关因子(Nrf 2)是在细胞发生抗氧化损伤时起到调控作用的转录因子。何蕾等[4-6]发现，藏紫菀总黄酮还可以通过激活 Nrf 2 通路使高原缺氧小鼠的脑组织中产生更多的SOD，提高抗高原缺氧能力。其抗氧化能力和藏紫菀总黄酮的含量成正相关，总黄酮的抗缺氧活性甚至优于乙酰唑胺和芦丁。

1.3 唐古特青兰 又称甘青青兰，属藏医常用药材，早在《晶珠本草》中就有记载。其性寒、味甘苦，全草入药，可清肝胃之热，常用于胃炎、肝炎等的治疗中[7]。李永芳课题组发现唐古特青兰可通过清除低压缺氧产生的过多ROS和阻断脂质过氧化反应来改善高原缺氧引起的肺动脉高压和肝脏损害[8-9]。李晓东等[10]对不同方法制备唐古特青兰的成分及抗氧化能力进行了分析和比较，发现唐古特青兰的抗氧化活性与总黄酮和总多酚的含量呈现正相关。

1.4 螃蟹甲 藏语称为“露木尔”，唇形科糙苏属，干燥块根入药，广泛分布于西藏、青海海拔2700～4800 m 地区。传统藏医学将螃蟹甲应用于祛风活络、强筋壮骨、清热消肿、止咳祛痰的治疗中。现有研究发现，螃蟹甲含有大量苯乙醇苷(PhGCS)，可通过调节高原缺氧大鼠脑和肺组织的水盐代谢，降低脑含水量和肺含水量，从而减少高原缺氧状态下脑水肿和肺水肿的发生；研究还发现PhGCS可以明显改善缺氧大鼠脑组织和肺组织中的SOD、GSH活性，降低MDA含量，提高低压缺氧状态下大鼠脑肺组织的抗氧化活性；PhGCS同时可以降低一些炎症细胞因子的含量，如降低脑肺组织及血清中IL-1β、TNF-α和VEGF，PhGCS还可降低脑组织中HIF-1αmRNA和NF-κB蛋白的表达，抑制高原缺氧造成的炎性反应[11-12]。上述研究均表明螃蟹甲对机体处在低压缺氧状态时有一定保护作用。

1.5 大苞雪莲 大苞雪莲属于双子叶植物纲桔梗目菊科菜蓟族风毛菊属，雪莲花的一个品种。干燥地上部分入药，具有温肾助阳、祛风除湿、活血的功效。现代药理研究表明大苞雪莲具有抗氧化、抗脑缺血再灌注损伤和抗疲劳等多种药理作用。有研究表明[13-14]大苞雪莲乙醇提取物( Ethanol Extract from Saussurea involucrata， EES)对缺氧小鼠的三大物质物质代谢有很好的调节作用，并可缓解由于低压缺氧所导致的机体能量代谢障碍。EES可改善缺氧小鼠心肌组织和脑组织中SOD、LDH 活性，降低 MDA、LD含量，对高原缺氧小鼠具有一定保护作用；蒋炜等[15]发现EES可改善高原缺氧状态下肝脏线粒体的膜电位，调节肝脏线粒体中糖酵解及三羧酸循环的相关酶类，对肝脏线粒体起到一定的保护作用。景临林等[16]对大苞雪莲的抗氧化活性成分进行了详细研究发现大苞雪莲中所含有的二十八烷、5，6-二羟基-7，8-二甲氧基黄酮、7-甲氧基黄芩素 、荠苎黄酮 、羽扇豆醇、苏荠苎黄酮 、肉豆蔻醚都具有较好的抗氧化能力。 有研究发现[17]雪莲黄酮胶囊有一定的抗氧化作用，可通过降低脑组织和心肌中VEGF、HIF-1αmRNA及蛋白的表达，提高CAT、SODmRNA及升高SOD蛋白的表达，可有效缓解高原缺氧环境下小鼠大脑及心肌的损害，目前已应用于临床。

1.6 红景天 为双子叶植物纲蔷薇目景天科景天亚科红景天属，有四裂红景天组、柱花红景天组、背药红景天组等品种。主要生长在高寒地带。传统藏医学认为红景天性味寒、甘、涩。具有清肺、养心、补气、止血、散瘀消肿等功效，目前现代医学研究发现[18]红景天具有抗氧化作用等多种功效，还可以减轻急性高原反应症状，降低急性高原反应的发生率，安全性好，在临床广泛应用。有研究发现[19-20]红景天粗提物的体外抗氧化作用优于红景天苷，发酵后的红景天抗氧化能力较未发酵的红景天明显增加。红景天苷可以降低全血黏度、血浆黏度，对高原红细胞增多症大鼠有较好的防治作用[21]，张兴凯等[22]发现红景天苷通过降低大鼠肺局部炎症因子的(NF-κB、IL-1、TNF-α)表达，降低支气管肺泡灌洗液中蛋白的含量及LDH值，抑制低氧环境所致的肺血管黏附分子的表达，提示红景天苷可以降低高原缺氧大鼠肺内血管通透性，减少肺内血管渗出，改善高原缺氧大鼠体内的炎症反应，提高对高原环境适应性。红景天苷还通过抑制神经元型一氧化氮合酶( nNOS) ，降低脑缺血时一氧化氮( NO) 在对神经元的毒性作用,并通过调节齿状回和海马 PV 蛋白的表达，减轻缺氧后钙离子超载的状态，保护缺氧对海马和齿状回神经细胞的损伤，减少缺氧状态下海马区、脑皮质、纹状体内神经细胞的凋亡，改善缺氧对脑组织的损伤[23-25]。可见红景天对机体高原缺氧损害时的重要脏器有一定的保护作用。

1.7 其他 沙棘、蕨麻、莪达夏等藏药对机体的高原缺氧损伤有一定的改善作用。沙棘属于胡颓子科沙棘属，落叶性灌木，有研究发现[26]70%乙醇分级的沙棘多糖有较为高效的抗氧化活性的组分。蕨麻可通抗炎作用来对抗高原缺氧损伤，可降低由高原缺氧而增高的白细胞介素、趋化蛋白-l 、TNF-α、干扰素-γ及VEGF等促炎症细胞因子，增加机体抗氧化物酶的含量，对高原缺氧损伤起到显著的保护作用[27-28]。

2 复方藏药制剂的抗高原缺氧作用

2.1 三味檀香散 檀香、广枣及肉豆蔻入药。其中檀香和广枣是中医角度的“君-使”核心对药，药效相互促进，符合中药复方的配伍理论[29]。藏药名为赞旦松汤，原记载于藏医学著作《四部医典》。传统藏医学认为其具有祛风、清热、养心之功效。现代临床医学将三味檀香散应用于缺血性心肌病的治疗，如心绞痛、心力衰竭等[30]。陈宏等[31]发现三味檀香散对高原缺氧状态大鼠右心室重构具有一定保护作用，并可通过降低心肌中MDA含量，增加SOD和GSH-Px的活性来减轻氧化应激对心脏造成的损伤，从而增加机体在高原缺氧状态下的适应性。

2.2 八味沉香散 由乳香、肉豆蔻、诃子(煨)、沉香、广枣、木棉花、石灰华、木香八味药物制成，味微苦、咸、涩。其中石灰华清泄肺胃之热；檀香可行气止痛；诸药共用，起清心热、安神、养心、开窍等功效，目前临床应用于治疗心脑血管缺血性疾病。张昱[32]、朱艳媚等[33]通过研究发现八味沉香散对低压低氧状态下的大鼠海马CA3区正常突触形态结构有一定的稳定作用；并且通过增加SOD及GSH-Px的活性，对高原低氧状态下大鼠的脑缺血再灌注损伤及学习、记忆能力都起到一定的保护作用。

2.3 其他 在复方藏药制剂中，洛布桑胶囊、诺迪康胶囊等都以其对高原缺氧具有一定保护作用而应用于临床。洛布桑胶囊可促进机体在高原缺氧状态下摄取O2,排出CO2，增强机体的高原换气效率指数；有研究发现洛布桑胶囊、诺迪康胶囊等复方制剂藏药，预防性给药可缓解高原反应的不适症状，提高机体对高原环境的习服。但较多复方藏药制剂的具体药理作用机制还有待进一步研究完善[34-35]。

3 展望

根据国家“西部大开发”政策，对西藏等高原地区的经济文化发展相当重视。旅游业的发展及人才引进是西部地区发展的重要保证之一。但随着海拔的增高，空气中氧含量降低，高原缺氧带来的不适症状随之增加，大大降低了进入高原地区人们的生活及工作质量。在治疗高原缺氧、高原反应方面，乙酰唑胺是唯一经过FDA批准的西药，随着对藏药研究的深入，科研人员发现藏药在治疗高原缺氧方面有突出作用，可以提高机体对高原环境的习服，具有非常良好的开发前景。对于抗高原缺氧藏药的研究，不仅是对藏医药的继承和发展，同时也可以成为治疗缺血缺氧引起的心脑血管疾病的良好借鉴。因此有必要进行更加广泛和深入的研究,开发出治疗高原缺氧效果更好的新药。

高原地区，空气稀薄，氧含量降低，造成机体组织内氧含量不足，从而引起机体一系列不适反应。机体在高原缺氧状态下所造成损伤机制目前尚不完全清楚，近些年来国内外学者较认同“缺氧导致的炎症和氧化应激学说”，此观点认为缺氧造成机体损伤主要有以下两个方面：一是在高原缺氧环境中产生过多的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)不能及时被清除，发生氧化应激反应，从而对机体造成损伤；另一方面机体在缺氧状态下发生炎症反应加剧机体损害，炎症反应主要是由低氧诱导因子-1(HIF-1)和NF-κB通路共同参与介导[36]，在低氧炎症发生中，HIF 和 NF-κB 之间存在 cross-talk[27，38]。现已明确NF-κB 通路可释放大量的炎性细胞因子 TNF-α、IL-1β 和 NO 等[39]，有研究发现一些炎症因子如：TNF-α，也可通过激活NF-κB通路使HIF-1α含量增加，HIF-1α基因的启动子包含于NF-κB的结合位点，机体缺氧时可进一步上调HIF-1α的表达[40-41]。因此根据以上机制可以推断及时减少、清除因高原缺氧产生的过多自由基及阻断HIF-1和NF-κB通路的激活，开发具有抗氧化和抗炎作用的药物对高原缺氧所造成的机体损伤的保护有重要的意义。目前高原缺氧造成损伤的机制仍有待完善，针对损伤机制的治疗也有待跟进。

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ResearchProgressofTibetanMedicineinProtectionofPlateauHypoxia

ZHANG Jingyu MEN Lianchao WU Xiaojun LI Jie ZHAO Qin*

The Medical Department of Tibetan Medicine Selection Laboratory in Tibetan Minzu University, Basec Laboratory of Lite Scuence, Xianyang 712082, China

Tibetan medicine is one of the important components of our national medicine. In recent years, a great progress has been made in the research and development of Tibetan medicine. In particular, for the treatment of high altitude hypoxia, several kinds of Tibetan medicine such as Rhodiola, Tibetan aster, and Dracocephalum Tanguticum Maxim San dalwood Powder have been confirmed to relieve the body's hypoxia and other discomfortable symptoms caused by high altitude hypoxia.To summarizes the recent advances in Tibetan anti-altitude disease and altitude hypoxia,in order to provide reference for the development and clinical use of Tibetan medicine in the future.

Tibetan Medicine；High Altitude Anoxia；Antihypoxic；Antioxidation；Research Progress

国家自然科学基金资助项目(81660722 )；西藏民族大学重点项目(13myZP07)；西藏自治区自然基金项目(2015ZR-13-16)。

张景瑜(1991-)，女，汉族，硕士研究生在读，研究方向为高原病与心脑血管疾病的药物干预。

赵勤(1970-)，女，汉族，教授，硕士研究生导师，研究发向为高原病及藏药药效学研究。E-mail：xyzhaoqin@126.com

R285.6

A

1007-8517(2017)22-0042-04

2017-09-28 编辑：陶希睿)