循环肿瘤细胞与基质金属蛋白酶2基因表达对乳腺癌转移的影响最新研究和进展

王慧玲 潘小明 黄永鸿

（南宁市第二人民医院，广西 南宁 530031）

循环肿瘤细胞与基质金属蛋白酶2基因表达对乳腺癌转移的影响最新研究和进展

王慧玲 潘小明 黄永鸿

（南宁市第二人民医院，广西 南宁 530031）

远处复发转移是导致乳腺癌死亡的主要因素，乳腺癌患者循环肿瘤细胞CTCs水平与肿瘤的分期相关，其水平的升高提示有更高转移的可能.基质金属蛋白酶2基因MMP2基因是当前肿瘤侵袭、转移机制相关研究中的热点。本文对乳腺癌不同表型CTCs中MMP2基因表达的分布情况及其与肿瘤侵袭、转移的相关性进行探讨。

乳腺癌；循环肿瘤细胞；基质金属蛋白酶2基因

癌症是严重威胁人类生存和社会发展的重大疾病和严重的公共卫生问题之一，癌症控制已成为世界各国政府的卫生战略重点[1-2]，乳腺癌（breast cancer，BC）是威胁我国妇女健康的主要恶性肿瘤之一，疾病负担日益加重[3]，是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六。中国乳腺癌全年检出人数是欧洲的一半，与美国基本相当[4]，乳腺癌的高发病率给国家和社会带来极大的经济负担。

远处的复发转移是导致乳腺癌患者死亡的主要因素[5]。转移灶的形成是一个连续复杂的过程，从原发灶生长的早期即已开始，肿瘤细胞进入血液循环是乳腺癌发生转移的基础，其发生发展为多基因参与和多阶段协同作用的结果[6-7]。在乳腺癌患者的骨髓和外周血液中评价游离的肿瘤细胞已经成为一个肿瘤转移的研究焦点。在1869年，Ashworth提出了循环肿瘤细胞的概念，是指自发或因诊疗操作进入外周血循环的肿瘤细胞[8]。1889 年，Paget提出了“种子和土壤”的学说，强调癌细胞和微环境之间的关系。并发现CTCs在乳腺癌等癌症患者的外周血液中存在，但在健康受试者或在良性的疾病患者罕见[9]。乳腺癌患者CTC水平与肿瘤的分期相关，其水平的升高提示有更高转移的可能，预示患者的预后较差，与传统的组织学及影像学检查相比，CTC检测有更高的可重复性和敏感度，并能更早地提供预后信息，创伤小、可连续多次检测，其更重要的意义是能够帮助指导临床个体化治疗方案的制定，可及早评估治疗效果，及时转变为更有效的治疗方案，提高患者的生存率[7]。江泽飞教授领衔中国CBCSG004试验研究证实了CTCs检测在乳腺癌各个亚型的转移性乳腺癌的预测价值。CTCs计数可提供较为确切的预后信息，并可作为PFS与OS相关的独立预测因素[10-11]。有研究认为CTCS可作为转移性乳腺癌患者的独立预后因子[12]。乳腺癌循环肿瘤细胞具有自身独特的生物学特性，进一步深入研究其生物学特性有助于加深对乳腺癌播散和转移机制的认识。

乳腺癌异质性很高，基底膜和细胞外基质的降解和破坏为乳腺癌的侵袭和转移开辟了道路。多种蛋白酶家族可能促进肿瘤的侵袭转移，其中最主要的蛋白酶是基质金属蛋白酶（MMPs），它可破坏基底膜、降解细胞外基质、参与肿瘤的浸润和转移，还可通过改变细胞周围的微环境而促进肿瘤的发生和发展。迄今为止，人类中已识别和定性的MMPs有28种[13]。余海浪对147个乳腺癌转移相关差异基因编码的蛋白质间的相互作用进行了分析，最后发现9个重要的差异基因节点位置（MMP1、MMP2、MMP3等）[14]。目前MMP家族成员MMP2基因是当前肿瘤侵袭、转移机制相关研究中的热点[15-16]。有研究发现MMP-2蛋白在TNMⅢ期乳腺癌中的阳性表达率明显高于TNMⅠ、Ⅱ期，且在TNMⅡ期乳腺癌中的阳性表达率明显高于TNMⅠ期。MMP-2的高表达与乳腺癌分化程度有关[17]，多项试验对MMP2与乳腺癌转移的影响进行了研究，其高表达可能与乳腺癌侵袭、转移有关，其对乳腺癌患者预后判断可能有指导作用[18-21]。张阿娜等发现低分化、Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者高表达MMP-2，认为可通过阻断MMPs活性控制、治疗乳腺癌[22]。病理组织分型是目前临床诊断乳腺癌所用的主要方法，然而，由于乳腺癌具有高度异质性，即使临床分期及病理分型相同的患者，在药物反应，肿瘤转移，预后效果和生存时间方面都存在巨大差异，因此，传统的病理诊断对于乳腺癌患者的个性化用药指导缺乏准确性和特异性。精准化医疗和个性化用药的核心在于通过认知肿瘤的分子行为去帮助选择最适合的治疗手段。而随着现代分子生物学的发展，可利用新型分子模式得到恶性肿瘤异质性信息，对乳腺癌患者进行分子层面的有效精确分型，有望实现临床上个性化和精细化治疗肿瘤。

肿瘤细胞从原发灶脱离进入血液循环的过程中，多数会发生上皮-间质转变，最终形成转移灶[23-24]。存在于外周循环系统的肿瘤细胞实际上包含上皮、间质和上皮间质混合的3种类型。研究显示，与上皮型相比，间质型CTC更具有细胞迁移和侵袭能力，可抵抗凋亡和衰老[25]。因此，通过分析BC患者外周血CTCs型别转变及其MMP2基因表达情况，对于深入解析转移相关机制具有重要研究价值。然而，由于CTCs检测技术的限制，现阶段国内外尚未见MMP2基因在不同型别CTCs中的研究报道。我们假设MMP2基因表达在乳腺癌CTCs上皮及间质型间呈差异分布，MMP2基因可能通过参与上皮与间质转化过程从而影响肿瘤的侵袭转移。CTCs中的MMP2基因表达与肿瘤分期及分化程度相关，提示其可能为肿瘤预后判断提供参考。

综上所述，拟通过分析BC不同表型CTC中MMP2基因表达的分布情况，深入了解MMP2基因表达情况与肿瘤侵袭、转移的相关性，对于进一步解析BC转移机制具有重要意义。

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R737.9 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2017）30-0017-02