呼出气一氧化氮在支气管哮喘诊疗中的应用进展

张 婷 综述 袁开芬 赵国厚 审校

·综述·

呼出气一氧化氮在支气管哮喘诊疗中的应用进展

张 婷 综述 袁开芬※赵国厚 审校

支气管哮喘是多种细胞参与、与气道高反应相关的气道慢性炎症性疾病，是全球性的健康问题。其中嗜酸性粒细胞是哮喘发病机制中的主要效应细胞。呼出气一氧化氮(Fractional ex-haled nitric oxide，FeNO)作为气道过敏和嗜酸性粒细胞炎症的标志物，是一种简便、快捷、安全、可接受度好的支气管哮喘的检查方法，深入了解FeNO在支气管哮喘诊疗中的应用进展，对支气管哮喘患者的诊断、指导治疗、预后判断、复发监测有重大意义。

呼出气一氧化氮 支气管哮喘 诊疗

支气管哮喘简称哮喘，是与气道高反应相关的一种气道慢性炎症性疾病，由多种细胞和细胞组分共同参与，是最常见的慢性呼吸道疾病之一[1]。目前，哮喘已成为威胁全球公共健康最常见的慢性疾病[2]。近年来哮喘的患病率和病死率呈不断上升趋势[2]，因此寻求简便而有效的治疗方案及监测手段成为临床工作中亟待关注的热点问题。支气管肺泡灌洗、细胞学检测及支气管内膜活检虽可直接监测气道炎症，且灵敏性高，但均具有侵入性，操作耗时，对专业技术水平要求甚高，而呼出气一氧化氮(FeNO)作为当前研究较多的一种气道炎症标志物，具有无创、操作简单等优点[3]，所以近几年来FeNO测定与支气管哮喘的关系日益受到关注。本文对FeNO在支气管哮喘诊疗中的应用价值进行综述，使临床工作者加深对FeNO在支气管哮喘诊疗中临床意义的了解。

1.支气管哮喘流行病学

哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一，根据冯晓凯等进行的我国支气管哮喘患病率流行病学调查，我国哮喘总体的患病率为1.24%，将部分地区哮喘患病率和其既往患病率相比较，提示我国哮喘患病率明显增加，预示着在未来的几十年由于哮喘这一疾病给我国带来的负担将更加沉重[4]。在强调经济发展的当代，工业化飞速发展，环境污染也日趋加重，哮喘的发病率及死亡率也逐年增加，这一疾病已成为全球性的公共健康问题[5]。

2.支气管哮喘与嗜酸性粒细胞

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞和细胞组分共同参与的，主要表现为以气道慢性炎症、气道对多种刺激因素表现的高反应性、广泛多变的可逆性气流受限和气道重构(即随病程延长而导致的一系列气道结构的改变)，并伴有嗜酸性粒细胞(EOS)增多。其临床表现为喘息、胸闷或咳嗽等一系列症状反复发作，夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。在支气管哮喘的发病机制中，嗜酸性粒细胞在起着很重要作用。嗜酸性粒细胞是支气管哮喘发病机制中的主要效应细胞[6]。嗜酸性粒细胞活化后可以分泌大量包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性颗粒主要的碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等在内的生物活性物质，它们的细胞毒性很强，可损伤气道上皮细胞，从而产生气道高反应性、慢性气道阻塞及气道炎症等一系列临床症状，导致了哮喘的许多病理生理改变[7]。而支气管哮喘患者嗜酸性粒细胞增多则主要是通过两个机制：①骨髓释放EOS，经过敏反应刺激作用后，嗜酸性粒细胞活化趋化因子在内的多种细胞因子分泌增多，在这些细胞因子的特异性的趋化和激活作用下，使EOS不仅可以至内皮细胞上，还可以自由穿过内皮细胞层，促使EOS在肺组织内聚集。②哮喘患者体内EOS的正常凋亡被抑制，使得EOS积聚在体内，在哮喘的发生发展中起着至关重要的作用。

3.呼出气一氧化氮与嗜酸性粒细胞

内源性NO是由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)及NOS的辅助因子(黄素腺嘌呤二核苷酸、黄素单核苷酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、四氢叶酸、血红素等)作用下氧化体内L-精氨酸末端胍基氧原子而成[8]。NOS包含固有型NOS(cNOS)和诱导型NOS(iNOS)两大类。当某些因素刺激作用下导致细胞内钙离子浓度升高，钙离子与钙调蛋白结合形成Ca2+/钙调蛋白复合物，激活cNOS产生少量NO以行使正常的生理功能。iNOS平时则基本不表达，而在各种细胞因子刺激巨噬细胞、肝细胞等时，引起iNOS大量合成，从而产生大量NO以发挥其抗炎作用[8]。FeNO一部分由钙依赖性cNOS产生，一部分由气道上皮细胞表达。在正常人上皮中也可表达iNOS，在肺部炎性病变时可诱导iNOS产生，增加了各种炎症信号如炎症前细胞因子的反应性，导致FeNO增多[8]。环境污染、感染及过敏等因素均可引起气道炎症，从而导致FeNO浓度升高，当炎症减轻时FeNO浓度下降，因此FeNO可作为气道炎症的指标。慢性气道炎症是哮喘的病理基础，气道高反应性(airway hyperresponsiveness，AHR)是哮喘的基本的病理生理特征，因此就临床症状、严重程度、发作频率、疗效和预后评估几方面而言，哮喘与气道炎症都有着直接或间接的关系。龚颖等就曾研究报道哮喘患者FeNO测值显著升高[9]。作为气道过敏和嗜酸性细胞炎症的标志物，FeNO被称为“炎症尺度”，这一检查方法操作简便、快捷、安全、可接受度好的支气管哮喘的检查方法[10]，已在诊断、治疗、预后判断、复发监测中起到了较好的作用。

4.FeNO在哮喘中诊断及严重程度评价中的意义

临床上可用于检测气道炎症的方法很多，如支气管镜下支气管灌洗液、支气管内膜活检等，但上述两检测方法都是侵入性检查，从而难以在临床上广泛开展。而作为一种无创、操作要求简便的气道炎症指标，FeNO检测对于支气管哮喘的诊断特异性达到90%以上[11]，增加了哮喘的检测手段，已被采纳到GINA哮喘管理方案中[12]。据霍龙、范晓云等研究提示哮喘急性发作的患者FeNO水平显著高于正常人群，不仅如此，轻度组、中度组及重度组哮喘患者FeNO水平依次升高，可见其与哮喘的严重程度呈正相关，而各组FeNO测量值与肺功能各指标均无明显相关性，间接证明了肺功能检查与气道炎症之间无明显相关性[13]。因此FeNO是哮喘诊断的一个重要指标，在对哮喘严重程度分级评价亦具有重要的参考价值。

5.FeNO在哮喘治疗中的指导意义

临床上对哮喘的治疗主要是减缓气道炎症，韩守信、韩晓梅等人研究[14]，哮喘患者在经甲基强的松龙治疗后，其支气管肺泡灌洗液中EOS凋亡百分比显著增加，表明在哮喘患者抗炎治疗中，糖皮质激素主要是通过促进EOS凋亡来发挥作用，以减少其在体内的聚集，从而缓解哮喘气道炎症。根据刘霞、许文兵等研究结果[15]，表明FeNO增高的哮喘患者可能对吸入的ICS/LABA治疗敏感性更高，吸入ICS/LABA治疗后，患者的气道炎症得到了有效控制，临床症状得到明显改善，FeNO值越高吸入ICS/LABA后临床症状改善越明显，表明FeNO是预测ICS/LABA疗效的指标。由此可见，在哮喘的治疗过程中FeNO监测可以帮助临床医师选择恰当的治疗方案，比如对于FeNO升高的哮喘患者可首选激素抗炎治疗；对于FeNO非升高型的哮喘，此时激素抗炎效果不佳，则需要考虑是否需要采用其他治疗措施。通过检测FeNO水平来指导哮喘治疗方案的选择，指导吸入激素剂量以减少激素用量，甚至有些学者提出以FeNO水平达标为标准的新策略来治疗哮喘。近年来一些研究发现有些哮喘患者虽然支气管激发试验结果为阴性，但是当FeNO水平>33ppb时吸入糖皮质激素能有所获益，说明FeNO在预测对糖皮质激素敏感性方面的作用优于对哮喘的诊断作用[16]，所以FeNO在哮喘的治疗上具有重要的指导意义。

6.结语

综上所述，呼出气一氧化氮在支气管哮喘的诊断、治疗、预后判断具有重要应用价值，且操作简便、无创，能够在临床上广泛开展，但由于检测时影响因素较多，应该由专人培训后负责操作，尽量避免影响结果的判读。支气管哮喘患者的诊疗及管理方面，临床上仍需结合肺功能检测。

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5 贺娟梅，李小荣，李复红.支气管哮喘流行病学观察以及危险因素分析[J].山西医科大学学报，2015，46(12)：1224-1227.

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11 张雁玲.呼出气一氧化氮在支气管哮喘诊疗中的应用进展[J].世界最新医学信息文摘:连续型电子期刊，2015(77):55-56.

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14 韩守信，韩晓梅，吴晓梅,等.支气管哮喘患者嗜酸性粒细胞凋亡和激素治疗对其影响的探讨[J]. 中国综合临床， 2004，20(7): 585-586.

15 刘霞，许文兵，刘亚男,等.呼出气一氧化氮对成人支气管哮喘治疗的指导作用[J].中国呼吸与危重监护杂志，2014(2):120-124. 16 Zhu Z, Xie Y,Guan W,et al.FeNO for detecting lower airway involvement in patients with allergic rhinitis[J].Experimental & Therapeutic Medicine，2016，12(4):2336-2340.

Application of FeNO in the diagnosis and treatment of bronchial asthma

(ZHANGTing,YUANKaifen,ZHAOGuohou.The3thdepartmentofrespiratoryinKunmingMedicalUniversitysecondaffiliatedhospital,Kunming650101,China.)

Bronchial asthma is a variety of cells involved in airway hyper responsiveness，and related chronic inflammatory airway disease，is a global health problem.The eosinophillic granulocyte is the main effector cells in the pathogenesis of asthma.FeNO as airway allergy and eosinophilic inflammation markers，is a simple，quick，safe and acceptable degree of good inspection method of bronchial asthma，recognizing breath nitric oxide research progress in the application of the value of diagnosis and treatment of bronchial asthma，contribute to the diagnosis，treatment and prognosis of patients with bronchial asthma，recurrence monitoring has great significance.

FeNO, Bronchial asthma, Diagnosis and treatment

昆明医科大学第二附属医院 呼吸内科三病区 650101

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.03.025

2017-4-8

※为通讯作者