二氢槲皮素药理作用的研究进展

陈雪，费洪新，周忠光，黄树明

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

二氢槲皮素药理作用的研究进展

陈雪，费洪新，周忠光，黄树明*

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

二氢槲皮素(DHQ)是一种从植物中提取的黄酮类化合物，其在某些植物中的含量非常丰富。DHQ药理作用极其广泛，可以应用于社会上多个行业中。本文主要从药理作用方面对DHQ的研究进展进行详细的概括，以期为DHQ的进一步研究提供参考依据。

二氢槲皮素；药理作用；研究进展

二氢槲皮素(Dihydroquercetin，DHQ)，又称为花旗松素(Taxifolin)，是一种二氢黄酮类化合物。DHQ在自然界中分布极其广泛，例如落叶松、樟子松、花旗松、水红花子、橄榄油等均含有较多的DHQ，尤其是落叶松根颈部含量最高[1]。富含DHQ的落叶松主要分布于我国的大兴安岭、小兴安岭、长白山、陕西秦岭、四川、新疆和云南等处。采取后的植物中DHQ含量随着贮存时间的延长而逐渐减少。

DHQ最初由日本学者Fukui提取出来的一种葡萄糖苷元，随后人们对DHQ进行了较为深入的研究，其药理作用逐渐被公认[2]。DHQ与其他的黄酮类化合物的药理作用相似，在体内表现多种药理作用，例如具有抗氧化、抗肿瘤、保护心肌细胞、抗炎、抗细胞凋亡、降血糖和改善血管内皮细胞功能等作用。由于其分布广,资源丰富,其药用价值正逐渐被人们所重视。本文对DHQ药理作用进行系统的论述，以期为DHQ的实验研究提供理论依据。

1 理化学性质

DHQ是一种二氢黄酮醇类化合物，其分子式为C15H12O7，化学名为3，5，7，3，4-五羟基二氢黄酮，相对分子量为304.25。DHQ分子中有两个手性碳，分别为C2和C3。DHQ外观为淡黄色粉末或无色针状结晶，无特殊气味。DHQ不溶于苯、乙醚等非极性溶剂，易溶于乙醇、乙酸等极性溶剂，特别是有较好的水溶性。

2 药理作用

2.1 抗氧化作用

体内氧化(Oxidase)反应过程中可以产生自由基，对机体细胞产生毒性或者损伤。研究表明，DHQ可以减少细胞内线粒体产生自由基，具有抗氧化活性[3]。DHQ可以通过降低黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)的活性而发挥抗氧化作用[4]，DHQ可以阻止纤维蛋白原的氧化修饰，从而保持纤维蛋白原的基本功能[5]。甚至有学者从DHQ具有抗氧化，且安全性评价较好等特点出发，提出将DHQ在食品工业中作为食品添加剂使用，可以将DHQ应用到点心、植物油和干奶粉等食品中，不仅可以延长食品的保质期，还可以改善食品的部分功能[6]。

2.2 抗肿瘤作用

有报道，DHQ通过干预肿瘤细胞增殖和分化过程中的Wnt/β-catenin通路而对实验性结肠癌起到抑癌作用[7]。DHQ可以增强穿心莲内酯诱发的前列腺肿瘤细胞有丝分裂抑制及凋亡[8]。DHQ还可以通过抑制热休克蛋白90(HSP90)而发挥抗肿瘤作用[9]，提示DHQ的抗肿瘤作用有良好的发展前景。

2.3 抗细胞凋亡作用

细胞凋亡是(Apoptosis)是指机体细胞在生理或者病理的刺激下，通过启动特殊途径，进而引起细胞程序性死亡过程。研究表明DHQ具有抗细胞凋亡作用，体外研究证实DHQ可以通过抑制线粒体途径而减少肾上腺嗜铬细胞瘤细胞株细胞(PC12)凋亡，提示其有神经元保护作用[10]，DHQ还可以通过上调Bcl-2的表达而发挥抗细胞凋亡作用[11]。有报道，在治疗糖尿病心肌病研究中，体外及在体实验均证明DHQ可以抑制心肌细胞凋亡[12]。

2.4 抗炎作用

炎症是指具有血管系统的活体组织对致炎损伤因子而产生的防御性反应。研究表明，DHQ可以通过减少炎症介质的释放来抑制自身免疫性肝炎[13]，DHQ可以抑制二甲苯所致的小鼠耳实验性肿胀，推测与黄酮类化合物可以调节炎症相关蛋白质的基因表达及其炎症发生相关酶的活性有关[14]。DHQ还可以减少炎症细胞的释放而被用于治疗特异性皮炎(Atopic dermatitis，AD)[15-16]。

2.5 保护心肌细胞的作用

DHQ可以减轻心肌炎后遗症所致的心肌肥大，减少心肌纤维化[17]，起到保护心肌组织的作用。王知斌等[18]研究指出，DHQ可以提高心肌缺血再灌注大鼠模型心肌细胞内超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶(Catalase，CAT)等抗氧化酶的活性，从而提高心肌细胞的存活率，可见DHQ通过抗氧化作用对心肌细胞产生保护作用。王秋红等[19]指出，DHQ能清除自由基，提高心肌组织中SOD的活性，抑制脂质过氧化过程，降低脂质过氧化产物丙二醛含量。并能有效抑制异丙肾上腺素(Isoproterenol，ISO)所致心肌组织缺血，提示对冠心病有治疗作用。

2.6 降血糖作用

糖尿病(Diabetes)的基本表现为患者血糖水平异常增加，血糖持续性升高超过了患者肾糖阈，引起尿糖排出，产生渗透性利尿。研究表明，DHQ可以干扰糖尿病大鼠模型的糖代谢，降低糖尿病大鼠模型血糖水平而治疗糖尿病[20]，从落叶松分离出来的DHQ可以改善2型糖尿病的典型症状[21]，说明DHQ具有降血糖的作用。

2.7 改善血管内皮细胞功能的作用

血管性疾病伴有血管内皮细胞结构损伤和功能异常。法国沿海松树皮提取物(含有DHQ)可以改善肾脏血管内皮细胞的功能，对大鼠缺血/再灌注引起的急性肾损伤具有保护作用[22]。体外实验显示，橄榄油(含有DHQ)可以抑制血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的生成，干扰血管生成，进而影响血管内皮细胞的结构和功能[23]，DHQ还可以通过影响一氧化氮合酶表达水平而发挥保护血管内皮细胞功能的作用[24]。

2.8 抗血小板聚集的作用

血管中血小板聚集容易诱发血栓，加重心脑血管疾病的危险。离体研究表明，DHQ可以抑制血小板的聚集，还可以增强α-硫辛酸(α-lipoic acid)的抗血小板聚集的活性，从而降低心脑血管病的发病风险[25]。

2.9 对缺血再灌注所致脑损伤的保护作用

脑是机体非常重要的器官，缺血再灌注可以引起脑组织损伤，而且随着脑组织缺血再灌注损伤时间的延长，可以引起脑组织不可逆性的损伤，脑组织神经元出现较多的病理改变，例如线粒体肿胀，线粒体嵴断裂，内质网高度肿胀，血管内皮细胞肿胀等。研究表明，脑缺血再灌注模型制备前1 h，灌胃给予DHQ(65 μg/kg)，可以对动物脑缺血再灌注损伤起到修正作用，从而减轻脑组织损伤[26]，可见DHQ具有保护脑缺血再灌注损伤的积极作用。

2.10 影响骨代谢

骨代谢主要是指机体骨形成和骨吸收。参与构成骨组织的细胞包括骨细胞、骨原细胞、成骨细胞和破骨细胞，其中有两种细胞在骨代谢中发挥着重要的作用，破骨细胞吸收骨基质，成骨细胞合成骨基质，吸收骨基质与合成骨基质处于动态的平衡。研究表明，DHQ促进骨涎蛋白(Bone sialoprotein，BSP)和骨钙素(Osteocalcin)mRNA表达，促进成骨细胞分化，同时减少破骨细胞数量，影响骨的代谢[27]。

3 结语

综上所述，DHQ有着多方面药效学作用，随着对DHQ资源及药用价值探索的不断深入，DHQ的治疗功效及医疗价值正在被逐渐认知。现代社会中人们生活习惯的改变致使糖尿病、心脑血管疾病及肿瘤的发病率逐年升高，因此，对具有降血糖，抗肿瘤和抗心脑血管疾病的DHQ深入实验研究及应用开发具有良好的科学和社会意义。

[1] Liu Z，Jia J，Chen F，et al. Development of an ionic liquid-based microwave-assisted method for the extraction and determination of taxifolinin different parts of Larix gmelinii[J]. Molecules，2014，19(12)：19471-19490.

[2] Fukui Y,Nakadome K,Ariyoshi H.Isolation of a new t axifolin glucoside from the leaves of chamaecypris obtuse Endlicher[J].Yakugaku Zasshi,1966,86(3):184-187.

[3] Khlupova ME,Vasil'eva IS,Shumakovich GP,et al.Enzymatic polymerization of dihydroquercetin using bilirubin oxidase[J]. Biochemistry (Mosc)，2015，80(2)：233-241.

[4] De Marino S，Festa C，Zollo F，et al. Antioxidant activity and chemical components as potential anticancer agents in the olive leaf (Olea europaea L. cv Leccino.) decoction[J]. Anticancer Agents Med Chem，2014，14(10)：1376-1385.

[5] Rogovskiǐ VS，Rozenfel'd MA，Razumovskiǐ SD，et al. Estimating ability of dihydroquercetin to inhibit oxidation of fibrinogen by ozone[J]. Eksp Klin Farmakol，2013，76(3)：23-26.

[6] Schauss AG，Tselyico SS，Kuznetsova VA，et al. Toxicological and genotoxicity assessment of a dihydroquercetin-rich dahurian larch tree (Larix gmelinii Rupr) extract (Lavitol)[J]. Int J Toxicol，2015，34(2)：162-181.

[7] Manigandan K，Manimaran D，Jayaraj RL，et al. Taxifolin curbs NF-κB-mediated Wnt/β-catenin signaling via up-regulating Nrf2 pathway in experimental colon carcinogenesis[J]. Biochimie，2015，(15)：332-336.

[8] Zhang ZR，Al Zaharna M，Wong MM，et al. Taxifolin enhances andrographolide-induced mitotic arrest and apoptosis in human prostate cancer cells via spindle assembly checkpoint activation[J]. PLoS One，2013，8(1)：e54577.

[9] Verma S，Singh A，Mishra A. Dual inhibition of chaperoning process by taxifolin： molecular dynamics simulation study[J]. J Mol Graph Model，2012，37：27-38.

[10] Nam YJ，Lee da H，Shin YK，et al. Flavanonol taxifolin attenuates proteasome inhibition-induced apoptosis in differentiated PC12 cells by suppressing cell death process[J]. Neurochem Res，2015，40(3)：480-491.

[11] Impellizzeri D，Talero E，Siracusa R，et al. Protective effect of polyphenols in an inflammatory process associated with experimental pulmonary fibrosis in mice[J]. Br J Nutr，2015，114(6)：853-865.

[12] Sun X，Chen RC，Yang ZH，et al. Taxifolin prevents diabetic cardiomyopathy in vivo and in vitro by inhibition of oxidative stress and cell apoptosis[J]. Food Chem Toxicol，2014，63：221-232.

[13] Zhao M，Chen J，Zhu P，et al. Dihydroquercetin (DHQ) ameliorated concanavalin A-induced mouse experimental fulminant hepatitis and enhanced HO-1 expression through MAPK/Nrf2 antioxidant pathway in RAW cells[J]. Int Immunopharmacol，2015，28(2)：938-944.

[14] 蔡华军，郑毅男，刘文丛.二氢槲皮素抗炎抗过敏止痒作用的活性研究[J].人参研究，2015(3)：32-35.

[15] Ahn JY，Choi SE，Jeong MS，et al. Effect of taxifolin glycoside on atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice[J]. Phytother Res，2010，24(7)：1071-1077.

[16] Kim JY，Lee OS，Ha S，et al. In vivo assessment of the effect of taxifolin glycoside on atopic dermatitis-like skin lesions using biomedical tools in NC/Nga mice[J]. Clin Exp Dermatol，2015，40(5)：547-555.

[17] Guo H，Zhang X，Cui Y，et al. Taxifolin protects against cardiac hypertrophy and fibrosis during biomechanical stress of pressure overload[J].Toxicol Appl Pharmacol，2015，287(2)：168-177.

[18] 王知斌，翟亚东，苏晓琳，等.二氢槲皮素对H2O2诱导H9c2心肌细胞损伤的保护作用[J].中医药信息，2014，31(4)：16-19.

[19] 王秋红，匡海学，吴伦，等.二氢槲皮素对异丙肾上腺素致大鼠心肌缺血的保护作用[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(17)：177-180.

[20] Balamurugan R，Vendan SE，Aravinthan A，et al. Isolation and structural characterization of 2R，3R taxifolin 3-O-rhamnoside from ethyl acetate extract of Hydnocarpus alpina and its hypoglycemic effect by attenuating hepatic key enzymes of glucose metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Biochimie，2015，111：70-81.

[21] Shang N，Guerrero-Analco JA，Musallam L，et al. Adipogenic constituents from the bark of Larix laricina du Roi (K. Koch; Pinaceae)，an important medicinal plant used traditionally by the Cree of Eeyou Istchee (Quebec，Canada) for the treatment of type 2 diabetes symptoms[J]. J Ethnopharmacol，2012，141(3)：1051-1057.

[22] Ohkita M，Kiso Y，Matsumura Y. Pharmacology in health foods：improvement of vascular endothelial function by French maritime pine bark extract (Flavangenol) [J].J Pharmacol Sci，2011，115(4)：461-465.

[23] Lamy S，Ouanouki A，Béliveau R，et al. Olive oil compounds inhibit vascular endothelial growth factor receptor-2 phosphorylation[J]. Exp Cell Res，2014，322(1)：89-98.

[24] Guseva DA，Khudoklinova YY，Medvedeva NV，et al. Influence of resveratrol and dihydroquercetin inclusion into phospholipid nanopatricles on their bioavailability and specific activity[J]. Biomed Khim，2015，61(5)：598-605.

[25] Ivanov IS，Sidehmenova AV，Smol'yakova VI，et al. Inhibition of adenosine diphosphate-induced platelet aggregation by alpha-lipoic acid and dihydroquercetin in vitro[J]. Indian J Pharmacol，2014，46(4)：430-432.

[26] Maksimovich NY，Dremza IK，Troian EI，et al. The correcting effects of dihydroquercetin in cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Biomed Khim，2014，60(6)：643-650.

[27] Satué M，Arriero Mdel M，Monjo M，et al. Quercitrin and taxifolin stimulate osteoblast differentiation in MC3T3-E1 cells and inhibit osteoclastogenesis in RAW 264.7 cells[J]. Biochem Pharmacol，2013，86(10)：1476-1486.

Research Progress on Pharmacological Effects of Dihydroquercetin

CHEN Xue，FEI Hong-xin，ZHOU Zhong-guang，HUANG Shu-ming

(HeilongjiangUniversityofChineseMedicine，Harbin150040，China)

Dihydroquercetin (DHQ) is a flavonoid extract from plants, which exists abundantly in some plants. DHQ has been considered to have many pharmacological effects. This article reviews a detailed summary in pharmacological research progress of DHQ, in order to provide references for further research on DHQ.

Dihydroquercetin；Pharmacological effects；Research progress

2016-02-28

2016-06-10

国家自然科学基金(81173599)；教育部博士点基金(20132327110010)；黑龙江省留学归国人员基金(LC2008C26)；黑龙江省教育厅海外学人资助项目(1153h18)

陈雪(1990-)，女，硕士研究生，从事老年性痴呆的相关研究。

*通讯作者：黄树明(1956-)，男，博士，教授，博士生导师，从事神经退行性病变研究。

R285

A

1002-2392(2017)01-0090-03