瞬时受体电位香草酸亚型1与高血压发病关联的研究进展

何东明 （综述） 陆永光*（审校）

（广西钦州市第二人民医院心内科，广西 钦州 535000）

瞬时受体电位香草酸亚型1与高血压发病关联的研究进展

何东明 （综述） 陆永光*（审校）

（广西钦州市第二人民医院心内科，广西 钦州 535000）

高血压；香草酸亚型1；瞬时受体电位

高血压是一种由遗传、环境交互作用引起的复杂疾病，可导致心脏和心血管系统的功能和结构改变。中国是世界上高血压最为高发的国家之一，《中国居民营养与慢性病状况报告（2015）》显示：2012年全国18岁及以上成人平均高血压发病率为25.2%，且发病率随年龄增高升高，60岁及以上高至58.9%[1]。《中国心血管病报告2015》指出：2010年，全国预计有2.7亿高血压患者，全国因高血压死亡共计204.30万例，占全部死亡的24.60%；2013年，高血压直接经济负担占全国卫生总费用6.61%[2]。高血压已成为威胁我国居民健康的重要因素，给我国经济社会发展带来沉重负担。瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloidtype 1，TRPV1）是近年来颇受关注的一种相对非选择性的阳离子通道，可被辣椒素（capsaicin，CAP）、大蒜素及氧化应激产物等激活，释放多种神经活性肽，介导细胞外阳离子内流，从而参与心血管系统调节、抗炎、痛觉整合、抗肿瘤等作用。TRPV1通过调节外周血管舒缩、肾的水钠代谢、调节肾血流动力学、维护内皮细胞功能，参与了高血压的调控。现就TRPV1与高血压发病关联的研究进展进行综述。

1 高血压发病机制及影响因素

目前研究表明，高血压的发病机制主要有肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡、交感神经活性亢进、水钠潴留、内皮细胞功能受损等[3]。高血压危险因素包括环境类和遗传类。环境因素主要包括高钠低钾膳食、超重和肥胖、过量饮酒、精神紧张、高血压家族史、缺乏体力活动、年龄、三酰甘油和总胆固醇偏高、高密度脂蛋白胆固醇偏低等。高血压可由单一基因或多个遗传基因变异共同决定，目前研究证实，肾素-血管紧张素系统中的肾素基因、血管紧张素Ⅱ受体基因、血管紧张素原基因、血管紧张素转换酶基因、醛固酮合酶基因及内皮相关因子中的一氧化氮合酶基因、内皮素-1基因、前列环素合成酶基因等多个基因与高血压发病相关[4-5]。

2 TRPV1分布及作用

TRPV1是瞬时受体电位V亚家族（transient receptor potential vanilloid，TRPV）家族中的成员，在TRPV亚家族中，TRPV 1～4为非选择阳离子通道，对于Ca2+有中等程度的通透性，与温度感受密切相关，称为热敏感性通道。TRPV 5～6受细胞内高钙的调节，为高Ca2+选择性通道，参与肾和胃肠道钙的重吸收过程[6]。TRPV1广泛分布于全身各个系统，但主要分布于背根神经节和三叉神经节的初级神经元，在血管内皮细胞、血管周神经细胞及平滑肌细胞中分布也较丰富[7]。

TRPV1具有Ca2+、Mg2+通和H+透性，可介导阳离子顺着其电化学梯度进行跨膜流动，从而使细胞内的阳离子浓度升高，导致细胞内膜去极化[8]。除介导阳进入细胞外，TRPV1还可为Ca2+从细胞器中释放出来提供通道[9]。TRPV1可被辣椒素、大蒜素及氧化应激产物等、热等刺激因素激活，释放多种神经活性肽，进而参与抗炎、心血管系统调节、调节胃肠功能、痛觉整合、抗肿瘤等过程[10]。

3 TRPV1影响高血压发病机制

TRPV1可通过调节外周血管舒缩、水钠代谢、维护内皮细胞功能等作用参与高血压的调控。

3.1 调节外周血管舒缩。TRPV1受各种刺激因素刺激后，释放以降钙素基因相关肽（CGRP）为主的多种神经活性肽，CGRP与P物质共同存在于支配心血管系统的神经纤维中，是降钙素基因表达的血管活性物质，具有舒缩心血管功能。CGRP与相应的受体结合后，可激活腺苷酸环化酶（AC），进而引起环磷酸腺苷（cAMP）升高及前列环素（PGI2）释放增加，产生血管舒张作用[11]。TRPVl激活后，还可导致内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化，促进内皮细胞产生一氧化氮，改善动脉舒张功能，降低动脉压[12]。

3.2 调节水钠代谢。水钠潴留为高血压重要发病机制之一，在高血压的发生及维持中发挥重要作用[5]。动物实验证明，TRPV1可能通过介导内皮素1（ET-1）依赖的利尿排钠作用及肾盂传入神经活动，参与肾调节水钠代谢[13]。TRPV1也可能激活磷脂酶C/蛋白激酶C（PIPLC/PKC）信号通路而影响上皮钠通道（ENaC）活性，通过抑制小鼠肾皮质集合管αENaC及赖氨酸缺陷型蛋白激酶1/糖皮质激素调节蛋白激酶1（WNK1/SGK1）通路的活性及表达来减少尿钠重吸收，从而促进尿钠排泄[14]。Wang 等给予新生Wistar大鼠注射辣椒素（TRPV1阻滞剂，3 mg/kg）后，并予高盐喂食，3周后小鼠血浆内源性香草酸浓度升高[16]，TRPV1通道被激活，抑制血压升高。当TRPV1功能退化，小鼠尿钠浓度可随之增加，表明TRPV1可能通过参与调节肾脏水钠代谢而稳定血压[17]。

3.3 维护内皮细胞功能。血管内皮细胞功能对维持血压具有重要作用。血管内皮细胞受损后将释放凝血酶、三磷酸腺苷及5-羟色胺等舒血管物质释放异常，导致血管张力调节紊乱、内皮依赖性舒张功能下降、收缩功能增强，血管壁结构改变，引起血压升高[15]。激活的TRPVl可活化蛋白激酶A（PKA），促进解耦联蛋白2（UCP2）的表达，应对氧化应激，保护内皮细胞，改善内皮功能紊乱[16]。

3.4 调节肾血流动力学。肾脏通过分泌血管活性物质和调节水钠代谢来调控血压，但长期高血压会对损害肾脏功能。除了通过调节肾水钠代谢调控血压外，TRPV1还对肾脏起到保护作用。实验证明，给Dahl盐敏感小鼠高盐饮食3周后，TRPVl功能在高盐负荷情况下受到损害，同时肾排泄功能和肾小球滤过率亦明显受损，表明TRPV1具有调节肾血流动力学、保护肾功能作用[20]。

虽然多数研究认为TRPVl激活将产生正向调节血压作用，但也有研究表明，TRPVl激活可能会促进肥厚性纤维蛋白表达，导致心肌纤维化[17]。目前，TRPV1在高血压调控中的作用多为动物模型研究结果，其在人体中作用机制研究比较缺乏。有研究认为，约30%的高血压发病与基因多态性相关[3,5]。现已发现TRPV1基因多态性与多种疾病密切相关[18]，但尚无与高血压发病关联的报道。综上所述，TRPV1作为一种广泛分布于全身各个系统的非选择性阳离子通道，其调节血压作用已被越来越多的研究所证实。深入研究TRPV1对血压调控作用机制，积极探索其在人体中对高血压影响，分析TRPV1基因多态性与高血压关联，可能为高血压防治提供新的思路。

[1] 顾景范.《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》解读[J].营养学报,2016,38(6):525-529.

[2] 陈伟伟,高润霖,刘力生,等.《中国心血管病报告2015》概要[J].中国循环杂志,2016,31(6):521-528.

[3] 张沂,常培叶,刘志跃.CYP11B2基因多态性与原发性高血压关联性的研究进展[J].中国现代医生,2016,54(19):165-168.

[4] 邢晓博,刘福颂,王芳,等.单基因遗传性高血压相关基因的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2016,18(12):1334-1336.

[5] 王月,周建中.原发性高血压与水盐代谢相关基因研究进展[J].心血管病学进展,2016,37(4):361-363.

[6] Xu GY,Winston JH,Shenoy M,et al.Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Mediates Hyperalgesia and Is Up-Regulated in Rats With Chronic Pancreatitis[J].Gastroenterology,2007,133(4):1282-1292.

[7] Zhang M,Yin Y,Li B,et al.The role of TRPV1 in improving VSMC function and attenuating hypertension[J].Prog Biophys Mol Biol, 2015,117(2/3):212-216.

[8] Szallasi A,Blumberg P.Vanilloid (Capsaicin) Receptors and Mechanisms[J].Pharmacol Rev,1999,51(2):159-212.

[9] Song MY,Yuan JXJ.Introduction to TRP Channels:Structure,Function, and Regulation[J].Adv Exp Med Biol,2010,661:99-108.

[10] Mori F,Ribolsi M,Kusayanagi H,et al.TRPV1 Channels Regulate Cortical Excitability in Humans[J].J Neurosci,2012,32(3):873-879.

[11] Huang W,Wang H,Galligan JJ,et al.Transient receptor potential vanilloid subtype 1 channel mediated neuropeptide secretion and depressor effects:role of endoplasmic reticulum associated Ca2+release receptors in rat dorsal root ganglion neurons[J].J Hypertens, 2008,26(10):1966-1975.

[12] Yang D,Luo Z,Ma S,et al.Activation of TRPV1 by Dietary Capsaicin Improves Endothelium-Dependent Vasorelaxation and Prevents Hypertension[J].Cell Metabol,2010,12(2):130-141.

[13] Li J,Wang DH.Role of TRPV1 channels in renal haemodynamics and function in Dahl salt-sensitive hypertensive rats[J].Exper Physiol,2008,93(8):945-953.

[14] 崔元廷.激活TRPV1促进肾脏钠排泄及降低血压的机制研究[D].重庆:第三军医大学,2015.

[15] Wallace SML,Yasmin,Ja CMM,et al.Isolated Systolic Hypertension Is Characterized by Increased Aortic Stiffness and Endothelial Dysfunction[J].Hypertension,2007,50(1):228-233.

[16] Sun J,Pu Y,Wang P,et al.TRPV1-mediated UCP2 upregulation ameliorates hyperglycemia-induced endothelial dysfunction[J]. Cardiovasc Diabetol,2013,12:69.

[17] Randhawa PK,Jaggi AS.TRPV 1 channels in cardiovascular system: A double edged sword?[J].Int J Cardiol,2017,228:103-113.

[18] 王强,白雪涛,徐东刚,等.TRPV1 UTR-3基因多态性与北京汉族儿童哮喘的易感性研究[J].卫生研究,2009,38(5):516-521.

R544.1

A

1671-8194（2017）19-0046-03

钦州市科学研究与技术开发计划课题（201322035）

*通讯作者：E-mail:lyg696@hotmail.com