玫瑰痤疮发生的免疫学研究进展

王岚琦 鞠强

200127上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科

·综述·

玫瑰痤疮发生的免疫学研究进展

王岚琦 鞠强

200127上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科

玫瑰痤疮是一种常见的累及面部的慢性炎症性皮肤病，临床表现为面中部突出区短暂红斑或持续性红斑（3个月以上）、丘疹、脓疱及血管扩张，皮疹有明显散发于口周倾向。常见的临床分型为红斑毛细血管扩张型（erythematotelangiectatic rosacea，ETR），丘疹脓疱型（papulopustular rosacea，PPR），肥大增生型（phymatous rosacea，PhR）和眼型（ocular）［1］。导致玫瑰痤疮的病因及发病机制尚未完全明了，内源性因素如遗传背景、皮肤屏障功能破坏、神经血管失调及免疫失衡等参与疾病的发生发展；此外，环境因素也与玫瑰痤疮密切相关，已知明确的诱发因素有紫外线、酒精、辛辣刺激、冷热、表皮毛囊蠕螨等。在内外因素共同作用下，围绕皮肤血管发生免疫及炎症反应是玫瑰痤疮发生的主线［2］。

一、天然免疫

病原体识别受体识别病原体相关分子模式或损伤相关分子模式。Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是病原体识别受体家族中重要的组成部分，皮肤细胞主要表达TLR2和TLR4，尤其是TLR2被发现在多种皮肤细胞如角质形成细胞等表面表达［3］，近年来证实TLR在玫瑰痤疮的发生中起重要作用。Cathelicidin是一种重要的抗菌肽，它在脊椎动物中高度保守，一些哺乳动物有多种cathelicidin基因，在人类CAMP是仅有编码cathelicidin的基因，它编码相对分子质量18 000 hCAP18的前蛋白［4］。通过KLK-5水解作用，无活性的hCAP18转化为有活性的LL37［5］。LL37的促炎和促血管生成作用［6］均与玫瑰痤疮发生相关。TLR和抗菌肽均有双重作用，一方面抗病原微生物感染保护机体［7］，另一方面其活化后产生的细胞因子、趋化因子及招募的免疫细胞促进机体的炎症反应［8］。两种作用的失衡导致疾病的发生、加重。同时TLR2过度活化促进LL37的表达上调，活性加强，进一步加重免疫失衡，导致玫瑰痤疮的发生［9-10］。

1.Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）：玫瑰痤疮患者皮损处角质形成细胞表面高表达TLR2［11］。临床常见的玫瑰痤疮诱发因素如紫外线、冷热、酒精、辛辣食物等均可诱发内质网应激及活化未折叠蛋白反应［12］，内质网应激可通过转录因子（ATF4）促进TLR2的表达［13］。另一方面，紫外线将维生素D转化为其活性形式，上调TLR2 mRNA表达［14］，这可以解释玫瑰痤疮好发于暴露在紫外线下的面部。长期外用糖皮质激素药膏导致红斑、毛细血管扩张等类似玫瑰痤疮的皮疹，这种现象也可能与TLR2的表达相关。有研究提示，糖皮质激素自身或协同肿瘤坏死因子α（TNF-α）或痤疮丙酸杆菌能强烈诱导人原代角质形成细胞表面TLR2的表达［15］。表皮毛囊蠕螨的感染密度在玫瑰痤疮患者皮损中增高，毛囊蠕螨中分离出的奥列伦芽孢杆菌是TLR2强有力的激活物［8］，82.6%的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者血清对奥列伦芽孢杆菌蛋白（相对分子质量62 000、83 000）发生免疫应答，而正常人仅有26.9%。同时免疫反应呈阳性的患者面部毛囊蠕螨密度高于正常人［16］。

TLR2活化后，促进角质形成细胞分泌细胞因子和趋化因子如TNF-α、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素8（IL-8）等［8］，IL-8趋化白细胞聚集至皮肤［17］，这与玫瑰痤疮患者皮损处大量白细胞浸润的病理特点相吻合；IL-1β和TNF-α促进血管内皮生长因子（VEGF）表达［18］，可解释玫瑰痤疮患者的血管高反应性。TLR2还参与NOD样受体家族蛋白3（NOD-like receptor protein3，NLRP3）炎症小体的活化［8］，介导IL-1β释放和后续的炎症反应，促进玫瑰痤疮患者皮疹发生。TLR2激活后通过维生素D途径上调表皮丝氨酸蛋白酶（KLK-5）的表达［11］，同时TLR2活化后导致钙内流，促进钙依赖性KLK-5释放［14］。KLK-5参与抗菌肽cathelicidin翻译后修饰，将无活性的抗菌肽前体转化为有活性的LL37［5］，参与玫瑰痤疮发生。

2.抗微生物肽LL37：抗菌肽主要由皮肤角质形成细胞产生，保护机体对抗多种病原体感染（如细菌、真菌、病毒等）［4］。一方面LL37产生趋化因子诱导白细胞、单个核细胞、T细胞局部聚集［19］，另一方面，LL37通过激活表皮生长因子受体（EGFR），进而活化VEGF，导致血管增生扩张及炎症介质外渗［20］。因此LL37不仅具有抗菌活性，也兼具“报警”功能，这使得其在皮肤固有免疫中具有重要作用［21］。

研究发现，LL37在玫瑰痤疮患者皮损处不仅大量表达，而且呈现出更大分子量模式，表面增强激光解吸电离飞行时间质谱检查显示，玫瑰痤疮患者皮损处LL37在3 000～3 500 M/Z、4 500 M/Z处均出现特异性肽段峰值，而正常人皮肤在此区段则无显示［11］。LL37多肽皮下注入BALB/c小鼠可诱导出类似玫瑰痤疮的皮损和病理变化，如毛细血管扩张、红斑及炎症。但是在CAMP基因敲除的小鼠中并不能再诱导出皮肤炎症［11］。

人角质形成细胞中LL37的过度表达与维生素D途径［22］、内质网应激［23］、TLR2活化等多种信号通路相关［9-10］。抗菌肽cathelicidin基因CAMP启动子区存在维生素D反应原件（vitamin D responsive element，VDRE），活性维生素D与受体结合后“打开”CAMP启动子区VDRE，促进cathelicidin的表达［22］。紫外线照射活化维生素D通路进一步增加cathelicidin的表达，或许是玫瑰痤疮好发面部的原因［14］。除此之外，玫瑰痤疮的多种诱发因素均可引起内质网应激，通过下游NF-kB-C/EBPα信号通路上调抗菌肽cathelicidin的表达［23］。TLR2活化后通过下游MyD88-ASK1激活丝裂原活化蛋白激酶p38也促进LL37的表达［9-10］。

因此，天然免疫在玫瑰痤疮发病中起到关键作用，在外界环境因素刺激下，表皮角质形成细胞中KLK-5表达及活性上调，促进具有生物活性LL37的产生，同时TLR2的活化进一步放大了该过程。

二、获得性免疫

1.T细胞：组织病理研究显示，玫瑰痤疮患者皮损处T细胞浸润，以CD4+T细胞为主［24-25］，在疾病的不同阶段细胞浸润数量不同，丘疹脓疱型患者皮损中CD4+T细胞比例高于红斑毛细血管扩张型和肥大增生型。转录组研究显示，玫瑰痤疮患者皮损中Th1细胞和Th17细胞相关转录因子及细胞因子基因转录上调，Th1相关转录因子STAT1及细胞因子IFNG、细胞受体IL12R1、CCR5与Th17相关细胞因子IL-22、趋化因子CCL20、细胞受体CD8A mRNA水平明显上升（PPR＞PhR＞ETR）。免疫组化结果与之相符。趋化因子CCR5、CCL20可以吸引更多的Th1、Th17细胞聚集在皮损处。IL-17A作为Th17重要的细胞因子，在玫瑰痤疮患者皮损处高表达，强有力地刺激LL37的产生［26］，同时通过VEGF促血管生成［27］。

转录组和免疫组化研究并没有发现Th2和调节性T细胞（Treg）相关细胞因子及细胞受体上调［25］。这是否说明玫瑰痤疮中参与炎症反应的主要是Th1和Th17细胞，还需要进一步研究验证。

2.B细胞/浆细胞：转录组研究显示，在丘疹脓疱型和肥大增生型患者皮损处B细胞相关基因CD20、PAX5、CD24基因有所上升。CD20免疫组化染色仅在红斑毛细血管扩张中可见，但同正常对照相比并无统计学意义。而表达于浆细胞表面的CD79+在红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型和肥大增生型患者中均有表达，在肥大增生型中呈强阳性染色，这与转录组学中高达170倍增加的免疫球蛋白轻/重链表达一致［25］。但可以产生抗体的浆细胞在玫瑰痤疮发病中究竟起到何作用还有待进一步研究。

值得注意的是，CD4+T细胞、B细胞、浆细胞仅在丘疹脓疱型和肥大增生型中高表达，这是否提示这两型玫瑰痤疮的发病过程中获得性免疫不可或缺，还需要进一步研究明确。

三、结语

综上所述，免疫（包括天然免疫与获得性免疫）在玫瑰痤疮的发生机制中起重要作用。玫瑰痤疮患者对环境刺激敏感，多种诱发因素（如紫外线、冷热、酒精等）可能通过维生素D途径或激活内质网应激诱导抗菌肽cathelicidin的表达，上调KLK5的表达和酶活性，促进具有生物学活性LL37的产生。TLR2信号通路可协同促进这一过程。LL37一方面通过EGFR促血管生成，另一方面通过趋化炎症细胞产生促炎作用。这两种作用共同导致皮肤出现红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱等表现。天然免疫的激活导致后续获得性免疫活化，Th1/Th17途径参与其中，而浆细胞是否参与疾病的发生还需要进一步深入研究。这一过程不是单向的，而是形成了免疫环路，炎症反应不断放大，最终导致玫瑰痤疮的发生发展。

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鞠强，Email：qiangju401@sina.com

国家自然科学基金（81472894、81502718）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.018

2016-12-14）

（本文编辑：颜艳）