提高对玫瑰痤疮的认识水平

郝飞 宋志强

400038重庆，第三军医大学西南医院皮肤科

·专家笔谈·

提高对玫瑰痤疮的认识水平

郝飞 宋志强

400038重庆，第三军医大学西南医院皮肤科

玫瑰痤疮（rosacea）是一种主要发生于面中部的慢性炎症性皮肤病。临床表现为面中部阵发性潮红、持久性红斑、丘疹、脓疱等，少数患者可发展成鼻赘。因病因不明、发病机制复杂、病程迁延以及有效的治疗手段有限，严重影响患者的生活质量［1］。本病主要见于肤色较浅的人群。由于种种原因，我国特别是在部分教科书及专著中对本病的描述还停留在传统的“酒渣鼻”的概念，造成临床误诊或漏诊现象较为普遍，处置也不合理。提高对玫瑰痤疮的认识水平十分必要。

一、准确把握玫瑰痤疮的定义

玫瑰痤疮被认为是一个综合征或谱性疾病，基本类型包括红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型和眼型。传统概念的酒渣鼻可能仅覆盖肥大增生型这一部分，所以通常将玫瑰痤疮等同于酒渣鼻的概念是欠准确的［2］。

玫瑰痤疮的概念还需与发生在面部的其他疾病或状况区别开来，特别是糖皮质激素（以下简称激素）依赖性皮炎和敏感皮肤。激素依赖性皮炎和玫瑰痤疮特别是丘疹脓疱型在症状上很相似，而外用激素又是玫瑰痤疮重要的诱发因素之一。国内临床上常将外用激素后面部出现的红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张归于激素依赖性皮炎，这是不准确的，因为很多患者并非对外用激素存在依赖性，更多的是激素诱导的玫瑰痤疮［3］。敏感皮肤在临床上也常用于本病的描述，显然也不合适，这是许多疾病或皮肤亚健康导致的一种状况［4］。

二、深入理解玫瑰痤疮的原因及发病机制

玫瑰痤疮可能是在一定遗传背景基础上，由多种因素诱发的以免疫异常激活和血管异常为主导的慢性炎症性疾病。病因不明，不同个体存在不同病因，不同类型的玫瑰痤疮病因也存在较大差异。

先天免疫和获得性免疫异常激活及神经血管调节失衡是玫瑰痤疮发病的基础。最令人信服的病理生理环节是抗菌肽的异常表达、蛋白酶活性增加、神经肽的大量产生及瞬时受体电位通道（transient receptor potential channels）激活等，但至今为止没有一种机制可完全解释全部类型的发病。白细胞介素37（IL-37）和丝氨酸蛋白酶激肽释放相关酶5表达增加被认为是玫瑰痤疮先天免疫激活的重要证据。Toll样受体2可以增强丝氨酸蛋白酶激肽释放相关酶5表达，也是连接神经刺激与天然免疫的重要成分。内质网应激是玫瑰痤疮发病中的重要环节之一，几乎所有的触发因素均可诱导内质网应激反应，刺激角质形成细胞和内皮细胞合成并释放IL-37，促进炎症因子趋化、血管生成及细胞外基质成分改变。尽管先天免疫是炎症形成的重要机制，但获得性免疫也可起重要作用。研究发现，天然免疫和获得性免疫在这个4型中均显著上调，但获得性免疫相关表达基因上调在丘疹脓疱型和鼻赘型更为显著［5］。

微生物在发病中的作用一直有争议。包括幽门螺杆菌、毛囊蠕形螨、寄生在蠕形螨体内的芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌等均可能参与本病的发生，其中蠕形螨最受关注，特别是与丘疹脓疱型关系密切。反射共聚焦显微镜研究证实，在患者毛囊皮脂腺中蠕形螨密度显著增加，且丘疹脓疱型显著高于红斑毛细血管扩张型［6］。基因芯片研究并不能证明蠕形螨在红斑毛细血管扩张形成的早期阶段参与发病，提示蠕形螨定植是疾病的继发因素。可从蠕形螨体内及患者睑缘炎皮损中分离获得一种芽孢杆菌的蛋白成分，此蛋白可激活中性粒细胞等多种途径，参与炎症反应，患者血中对芽孢杆菌蛋白抗体水平与蠕形螨密度及异常皮脂产物密切相关［7-8］。皮肤外细菌如小肠细菌过度繁殖可通过产生大量的细胞因子特别是肿瘤坏死因子α，诱发或加重玫瑰痤疮，特别是丘疹脓疱型［9］。

玫瑰痤疮的慢性化过程是一个特征性表现，其形成的原因包括遗传、诱发因素持续存在以及持续的炎症细胞浸润、炎症介质和血管活性物质释放等反馈调节机制。高水平的炎症介质见于丘疹脓疱型，而蠕形螨密度增加也见于丘疹脓疱型，提示寄生螨诱发的模式识别受体激活可诱发加重炎症，是丘疹脓疱型形成的基础。赘生物形成的机制并不十分清楚，持续的慢性炎症可诱发结缔组织沉积是发病的重要基础，而肥大细胞在疾病的慢性化进程及赘生物形成中发挥重要的作用［10］。正确认识本病的发病机制，对临床开展针对性治疗十分重要。

三、提升对玫瑰痤疮临床特征及诊断线索的认识

面中部血管功能异常是玫瑰痤疮基本的病理生理，所引发的潮红或持久性红斑是临床的基本特征。玫瑰痤疮最早期且常见的表现是潮红。对于一个健康人，出现面部潮红是否诊断玫瑰痤疮是有争议的。如果潮红随时间的推移发作频率增加，红斑消退需要的时间越来越长，最后成为持久性红斑，应属于玫瑰痤疮的特征。这种潮红有别于脸红，后者更加均匀地分布于面中部、面颊周围以及耳后，表现为略带桃色的淡红斑，容易消退，其发生与炎症无关［10］。而玫瑰痤疮的“潮红”主要见于面颊、鼻及口周突出部位，不会弥漫分布。

面部红斑是4种类型玫瑰痤疮最常见的临床特征和诊断线索，需具备阵发性加重、持久性和发生在面中部（面颊、鼻或口周突出部位）3个特征。有学者认为，只有出现了面部持久性红斑才能诊断为玫瑰痤疮。玫瑰痤疮的面部红斑存在3种情况：玫瑰痤疮本身特有的持久性红斑，伴随丘疹脓疱的皮损周围红斑及发生红斑的炎症反应（“erythematous”inflammatory origins）。后两者可与玫瑰痤疮并存，但也可见于其他炎症疾病，如丘疹脓疱周围红斑可以见于痤疮，炎症性红斑源于面部本来存在的疾病如脂溢性皮炎、特应性皮炎、红斑狼疮等［11］。

玫瑰痤疮存在多种变异型。这些变异型包括肉芽肿型、激素诱导型、面部脓皮病（暴发性酒渣鼻）、肉芽肿性腔口周围皮炎（主要见于儿童）等。近年来相继报道的特殊类型，如特发性面部无菌性肉芽肿，反映本病临床表现的复杂性及多样性［12］。更重要的是，越来越多的研究提示，本病容易合并高血压、代谢性疾病、心血管性疾病、胃食管反流性疾病、帕金森病等，反映其是一种系统性疾病［13］。

玫瑰痤疮主要依靠临床特征诊断，而每一个临床特征与很多其他疾病表现重叠，需一一排除。如阵发性潮红需排除类癌综合征、系统性肥大细胞增多症、生理性皮肤潮红、围绝经期综合征及源于甲状腺、胰腺及肾细胞肿瘤的髓样癌等；面中部红斑需与面部光损害、红斑狼疮、脂溢性皮炎、面部银屑病、毛周角化症等鉴别；丘疹脓疱需与寻常痤疮、毛囊炎及口周皮炎等鉴别；鼻赘需与非黑素细胞肿瘤、鼻硬结病、结节病、淋巴瘤等鉴别［14］。

四、重视玫瑰痤疮治疗方法的更新

目前认为，玫瑰痤疮难治和易复发。避免诱发或加重因素，选择针对疾病病理生理的靶向治疗是行之有效的方法。本病需采用个体化的慢病管理模式，针对不同人群、不同型别及不同皮损选择不同的处理方法。玫瑰痤疮通常无自愈倾向，避免各种诱发因素并重视维持治疗是提高患者生活质量的关键。

系统药物治疗的模式发生改变。口服药物包括四环素类、甲硝唑、异维A酸等。近年来将口服多西环素从抗菌剂量减少至亚抗菌剂量（40 mg/d），可获得类似的效果，在显著减轻药物不良反应的同时，对皮肤、肠道、生殖道菌群也无显著影响［15］。多中心随机双盲安慰剂对照研究证实，亚抗菌剂量多西环素可有效减轻炎症性损害，显著降低角质层中抗菌肽表达及蛋白酶活性［16］。亚剂量多西环素对丘疹脓疱型疗效显著，对红斑毛细血管扩张型也有一定的效果。

1980年代已注意到异维A酸治疗玫瑰痤疮有一定的效果。Sbidian等［17］多中心随机对照研究发现，口服0.22～ 0.26 mg/kg（平均0.24 mg/kg）治疗4个月后，异维A酸组皮损清除率高达90%，而安慰剂组仅为10.4%，但对红斑和毛细血管扩张两组无明显差别。

近年来驱除蠕形螨疗法重新受到重视。外用抗蠕形螨的药物，包括5%扑灭司林，10%克罗米通和1%伊维菌素等。伊维菌素不仅有抗寄生虫作用，且有广泛的抗炎作用，包括抑制丝裂原活化蛋白激酶等炎症通路的磷酸化、抑制NF-κB转录因子转位等，有代替外用甲硝唑制剂的趋势［16］。口服伊维菌素治疗玫瑰痤疮值得关注。

纠正血管性异常是玫瑰痤疮治疗棘手的问题。近年来关注到，β肾上腺素受体阻滞剂是一类有效治疗药物。传统的β受体阻滞剂如普萘洛尔虽治疗有效，但对血压正常的患者可能会诱发低血压和心动过缓等风险。卡维地洛是一种非选择性α和β肾上腺素受体阻滞剂，其抑制β受体效应为普萘洛尔的3倍，同时兼有抗氧化和抗炎作用，在治疗抵抗的红斑和自发性潮红患者中获得成功［14］。外用药物溴莫尼定是α2肾上腺素能受体激动剂，其0.5%凝胶剂型已被FDA批准用于治疗玫瑰痤疮。本品可有效减轻红斑，1%～3%患者可能出现红斑、瘙痒、潮红、灼热等局部不良反应，通常出现在治疗的早期阶段，且呈一过性［18］。血管性激光或强脉冲激光（IPL）虽缺乏严格的对照研究，但临床经验证明是有效的，通常染料激光优于Nd：YAG和IPL，但总体疗效依赖于治疗师的经验和治疗参数的选择等［15］。玫瑰痤疮同样存在皮肤屏障障碍，治疗中注意保护并修复皮肤屏障也很重要。

五、关注玫瑰痤疮尚未解决的问题

玫瑰痤疮有很多问题亟待解决。有关基础与临床研究还有许多工作要做，如明确我国玫瑰痤疮的发病情况，特别是不同地域及不同民族的发病率及诱发因素，并开展易患基因的研究；阐明玫瑰痤疮前期（pre-rosacea）是否存在及表现特征，发现玫瑰痤疮早期阶段发病的关键分子及机制；深入研究蠕形螨、微生态及肠道-皮肤轴（gut-skin axis）在发病中的作用，探讨神经炎症与免疫激活等相互作用机制，明确纤维化及肉芽肿性增生发生的基础；鉴定发病中的关键靶位并开发新的治疗药物如针对瞬时受体电位通道激活途径的治疗，客观评价各种治疗特别是联合靶向治疗的价值等等。

总之，玫瑰痤疮在我国十分常见，需更新观点，加强基础及临床研究，全面提升疾病的防治水平。本期发表了《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016）》，尽管并非十分完善，但对提高我国玫瑰痤疮的临床水平将发挥重要的作用［19］。

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郝飞，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.03.001

2016-07-07）

（本文编辑：颜艳）