第六届上海国际新生儿医学论坛会议纪要

王敏婕 袁 琳 陈 超

·会议报道·

第六届上海国际新生儿医学论坛会议纪要

王敏婕 袁 琳 陈 超

第六届上海国际新生儿医学论坛于2017年4月13～16日在上海顺利召开。本届论坛由复旦大学附属儿科医院、国家儿童医学中心(上海)和国家卫生和计划生育委员会新生儿疾病重点实验室主办，瑞典哥德堡大学、加拿大新生儿协作网和郑州大学第三附属医院联合协办。自2007年第一届上海国际新生儿医学论坛举办以来，已有10年的历程，大会的主旨在于持续关注国际新生儿医学的最新热点和进展，为国内新生儿医学工作者提供与国际沟通、学习和接轨的机会。本届论坛的主题为“新生儿脑损伤、呼吸疾病和早产儿管理”，特别邀请了来自北美、欧洲和亚洲著名的新生儿专家，就新生儿脑损伤、呼吸疾病和早产儿管理的最新进展进行学术交流。

1 新生儿脑损伤

1.1 脑损伤机制 线粒体参与模式识别受体调节，并通过形态改变参与炎症反应，是先天免疫反应的重要组成部分。线粒体在未成熟脑缺氧缺血(HI)损伤后不仅参与决定细胞命运，调控未成熟脑损伤后细胞凋亡和坏死，同时还参与炎症反应诱导的小胶质细胞活化。基于这一认识，线粒体定向神经保护治疗被认为可用于改善未成熟脑损伤。瑞典哥德堡大学Hagberg教授课题组近期研究发现，足月和未成熟HI大鼠模型中，HI前12 h至6 d单次给予治疗剂量(600 mg·kg-1)硫酸镁可以通过预适应发挥明显的脑保护作用。这种预适应机制与缺氧预适应机制不同，并不改变HI前和HI期间的脑血流量，而是诱导线粒体/代谢相关基因表达下调，使脑组织代谢组学发生改变，防止HI期间琥珀酸累积，减少高能磷酸化合物消耗，保持线粒体呼吸功能，并减轻促炎反应。

瑞士洛桑大学的Puyal教授及其团队近期提出围生期大脑HI后神经元死亡的新机制—异常激活的自噬。自噬是一种生理性的细胞内溶酶体降解过程，但其异常激活或抑制与疾病相关。体外实验和7日龄大鼠HI模型均发现，HI后严重损伤的神经元自噬活性增强，增强的自噬不仅能介导细胞凋亡，也可导致细胞自身死亡，抑制自噬可以明显改善脑损伤。在重度缺氧缺血性脑病(HIE)患儿尸检结果显示，脑组织中丘脑和基底节区的神经元自噬活性增强。针对自噬的神经保护策略研究可能成为未来治疗新生儿窒息后脑损伤的新方向。

新生儿T淋巴细胞免疫与成人存在很大差异，但是依然能够提供强大的免疫防御，γδT细胞是循环中T淋巴细胞最先产生的亚群。瑞典哥德堡大学的Wang教授及其团队发现，新生小鼠HI后受损脑组织中有大量γδT细胞，主要集中于脑膜、海马和脑室区域，γδT细胞缺乏可以改善脑损伤。早产儿尸检同样证实受损脑组织脑室周围白质和脑膜区域存在γδT淋巴细胞。2日龄小鼠脂多糖(LPS)致感染模型发现，LPS注射后10 d，脑组织中γδT细胞明显增多，而非αβT细胞，并且前者与损伤后运动功能障碍相关。在未成熟HI脑损伤后不同炎症反应阶段，所参与的免疫细胞是不同的，这与免疫细胞发育和应答时间差异相关，因此在围生期脑损伤后不同时期针对不同免疫细胞的调控具有重要研究价值。

1.2 脑保护策略 转化生长因子β(TGF-β)参与了多种类型脑损伤的发生，在HI脑损伤患儿尸检同样发现皮层下小胶质细胞TGF-β表达增加。美国新泽西医学院的Levison教授及其团队使用6日龄大鼠中度HI模型进行研究，缺氧缺血后3～7 d通过植入给药泵全身给予TGF-β受体ALK5拮抗剂SB-505124。结果显示，SB-505124组大鼠HI后炎症反应减轻，星形胶质细胞增生减少，髓鞘发育改善。但是在出生后9 d的大鼠模型中，SB-505124并没有改善作用，甚至会加重脑损伤。提示TGF-β1/ALK5可能是晚期早产儿中度HI脑损伤的潜在治疗靶点。

德国柏林医科大学的Dame教授总结了促红细胞生成素(EPO)用于新生儿神经保护的各项临床试验的结果。在足月和近足月HI脑损伤患儿中，一项Ⅰ期双中心RCT(n=167)和一项Ⅱ/Ⅲ期RCT(n=100)纳入了不符合亚低温治疗标准的新生儿，结果显示EPO治疗组和安慰剂组相比，神经发育异常或脑瘫发生率降低；一项Ⅰ期双中心RCT纳入了接受亚低温治疗的新生儿，结果显示亚低温+EPO治疗组(n=24)和亚低温+安慰剂治疗组(n=26)相比，MRI损伤改善明显(P=0.01)，Alberta婴儿运动评分更好(P=0.03)。目前证据显示：EPO对围生期动脉缺血脑卒中新生儿MRI残留梗死面积和神经发育无改善作用，对接受需要体外循环心脏手术患儿的神经发育结局无改善作用。Meta分析(4项RCT，胎龄<32周或出生体重<1 250 g早产儿，EPO组574例，对照组547例)结果显示，早产儿早期(<7日龄)预防性EPO治疗可以降低纠正月龄18～24周时智力发育指数(MDI)<70的比例(OR= 0.51，95%CI：0.31～0.81)，更大样本量的Ⅲ期临床试验正在进行中。回顾性研究显示，EPO对于早产儿脑室内出血的神经预后具有改善作用，相关RCT研究正在进行中。朱长连教授介绍了“EPO在极早早产儿中的应用”的RCT。纳入743例早产儿(对照组377例，EPO组366例)，胎龄 [(30.4±1.5)周vs(30.4±1.4)周]、出生体重 [(1 396±239 )gvs(1 372±209)g]等基线特征差异无统计学意义，反复低剂量EPO治疗可降低极早早产儿纠正胎龄18月龄时病死或发生神经发育异常的风险(RR= 0.40，95%CI：0.27～0.59)。EPO用于新生儿神经保护具有良好前景。

2 新生儿呼吸疾病和呼吸管理

2.1 支气管肺发育不良(BPD) 德国维尔茨堡大学儿童医院Speer教授的报告主题是“支气管肺发育不良的病理机制及防治措施”。氧毒性与BPD发生发展密切相关，早期累积给氧量是早产儿发生BPD或病死的独立危险因素，但是一系列早产儿目标血氧饱和度(SpO2)RCT的Meta分析结果显示：SpO2维持在85%～89%可能会增加病死风险(OR=1.16，95%CI：1.03～1.31)，因此目前建议将胎龄<28周的早产儿生后至纠正胎龄36周时的目标SpO2定为90%～94%，并密切监测，避免高氧暴露。出生后早期应用地塞米松可能会增加脑瘫的风险(RR=2.3，95%CI：1.5～3.7)，不推荐用于预防BPD；多中心RCT结果显示：早期应用小剂量氢化可的松可提高极早早产儿纠正胎龄36周时无BPD存活率(OR=1.48，95%CI：1.02～2.16)。将肺表面活性物质(PS)作为载体的气管内滴入类固醇激素治疗以及气管内脐血间充质干细胞治疗可以降低BPD发生率并无明显不良反应，有望成为未来新的治疗方法。

美国俄克拉荷马州大学的Sekar教授指出目前所谓的“新型BPD”主要发生于需要机械通气和暴露于高浓度氧的极早早产儿中，其中机械通气相关性肺损伤仍然是重要因素之一，因此目前推荐PS使用同时，尽可能无创通气。3项比较INSURE联合NCPAP或经鼻间歇气道正压通气(NIPPV)的RCT中，其中2项(样本量分别为84和110例)显示，NIPPV可以减少BPD发生率，另1项(n=987)差异无统计学意义。对PS给药方法改进相关临床试验的Meta分析(微创法PS注入组447例，对照组448例)结果显示，微创法PS注入可以减少机械通气需求，降低纠正胎龄36周时发生BPD或病死比例(RR=0.75，95%CI：0.59～0.94)。早期吸入布地奈德RCT(布地奈德组437例，对照组419例)结果提示：早期吸入布地奈德可以降低极早早产儿BPD发生率(RR=0.74，95%CI：0.60～0.91)，但是对BPD发生或病死率没有影响(RR=0.86，95%CI：0.75～1)。BPD的发病机制复杂，目前尚无针对BPD的单一治疗策略，需联合多种方法预防和治疗。

2.2 呼吸管理 加拿大达尔豪西大学的Whyte教授对早产儿前瞻性荟萃分析研究(NeoProm)结果进行了深入解读。早产儿合适的目标血氧饱和度范围一直存在争论，NeoProm基于这个问题在美国、新西兰、澳大利亚、英国和加拿大5个国家分别开展了RCT，纳入胎龄<28周首次住院至出院期间持续监测SpO2的早产儿，低SpO2组(n=2 480)目标范围85%～89% ，高SpO2组(n=2 485)目标范围91%～95%，主要结局指标是纠正胎龄18个月时病死率或神经系统不良预后。两组胎龄 [(26.0±1.2)周vs(26.0±1.2)周]和出生体重 [(829.0±187.3)gvs( 835.5±192.2)g]差异无统计学意义，两组之间18个月龄病死与严重神经系统不良预后的联合发生率差异无统计学意义，低SpO2组单纯病死率升高(RR=1.16，95%CI：1.03～1.31)，早产儿视网膜病(ROP)的发生风险下降(RR=0.72，95%CI：0.61～0.85)。需要说明的是，各研究中心的两组患儿的实际血氧饱和度均高于预设计值。对于早产儿血氧饱和度的控制是一个矛盾的选择，高血氧饱和度会造成ROP的风险增加，低血氧饱和度则可能会导致病死风险增加，合适的血氧饱和度还有待进一步探索。

加拿大曼尼托巴儿童医院的Ann Man Yi教授的报告题目是“无创通气”。NCPAP目前仍然是无创通气模式的核心，除此以外目前的无创通气模式还包括：双水平NCPAP、NIPPV、加热湿化高流量鼻导管通气(HFNC)、无创高频通气(N-HFV)和神经调节辅助通气(NAVA)。早期PS联合NCPAP治疗可以降低新生儿BPD发生率及病死率，但对于胎龄<28周的早产儿仍有较高的插管率。Meta显示(10项RCT，1 431例早产儿)：NIPPV相对NCPAP在BPD发生率和病死率差异无统计学意义，但可降低拔管后2～7 d内再插管率(RR=0.76，95%CI：0.65～0.88)。HFNC和NCPAP相比，再插管率、BPD发生率和病死率差异无统计学意义，可用于拔管后的呼吸支持，并且鼻外伤和气胸发生率更低，但是由于其产生的气道正压无法监测，存在一定隐患。其中一项RCT(HFNC组278例，CPAP组286例)显示，HFNC用于新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)治疗的失败插管率明显高于NCPAP(P<0.001)。当CPAP及其他无创呼吸支持模式失败时，可以考虑应用N-HFV。一项前瞻性交替对照试验纳入了5例胎龄25～29周早产儿，交替对比了同步间歇指令通气和NAVA，结果显示NAVA支持下所需的气道峰压和氧浓度更低，潮气量更高，肺顺应性更好(P均<0.05)。目前不同类型的无创通气模式的优点仍不确定，无创通气模式对于超低出生体重儿的应用价值仍有待进一步明确。

2.3 肺部超声 中国人民解放军陆军总医院附属八一儿童医院的刘敬医生团队自2011年起开展肺部超声用于新生儿肺部疾病的诊断研究，总结了新生儿正常肺部超声表现，以及NRDS、湿肺、肺炎、胎粪吸入综合征、肺出血、肺不张和气胸的肺部超声特点。复旦大学附属儿科医院的张蓉医生“肺部超声用于NRDS诊断的研究”共纳入出生后24 h内出现呼吸窘迫症状早产儿14 398例和足月儿45例，以X线胸片表现联合临床特征作为判断NRDS的金标准，以入院24 h内进行的第一次超声检查出现异常胸膜线、白肺、肺实变、支气管充气征和肺泡-间质综合征中任意2项以上表现考虑NRDS为待测标准，结果显示肺部超声诊断NRDS的特异度为96.3%(95%CI：88.8～99.0)，敏感度为85.5%(95%CI：73.7～92.7)，阳性预测值94.6%(95%CI：84.2～98.6)，阴性预测值89.7%(95%CI：80.8～94.9)，肺部超声用于排除NRDS较诊断NRDS有更好的优势。成都市妇女儿童中心医院的肖甜甜医生对49例存在呼吸窘迫的新生儿肺炎进行超声检查，初步研究显示，通过肺部超声表现可以对新生儿肺通气情况进行评分，该评分仅与患儿平均气道压、吸入氧浓度和氧合状态相关，与胎龄无关，但目前的评分系统比较简略，有待进一步改进。

3 母乳喂养和肠道菌群

极早早产儿出生后处于神经系统快速发育期，母乳能为这一神经发育阶段提供足够的支持，包括足够底物维持脑组织代谢活动、独特脂肪酸谱利于脑组织结构发育和髓鞘形成、独特的以神经发育为主而非体格发育的蛋白质谱，以及乳铁蛋白、胰岛素样生长因子、特殊抗炎及免疫调节因子发挥神经保护作用。拉什大学医学中心的Meier教授指出早产儿出生后脑组织不同区域存在选择性发育，因此早产儿营养支持的目标不仅是单纯的促进脑容积的增长，更需要促进正常的选择性脑发育过程，并为易损易感区域提供神经保护作用。她的建议是，出生后优先并尽早开始亲母母乳喂养，使用新鲜/冷藏母乳进行喂养以尽可能保留生物活性物质，母乳喂养是改善神经发育预后“系列措施”的一部分。

加拿大多伦多大学的Unger教授强调极低出生体重儿的首选喂养是亲母母乳，当患儿母亲无法提供足够母乳时，应优先考虑捐赠母乳喂养。Unger教授和她的研究团队所开展的捐赠母乳对神经发育的改善作用(DoMINO)RCT，对比了巴氏灭菌捐赠母乳组(n=181)和早产儿配方奶组(n=182)的极低出生体重儿NEC发生率、体格增长和神经发育等情况，两组出生体重 [(995±27)gvs(996±272)g]差异无统计学意义，捐赠母乳喂养组较对照组患儿NEC发生率降低(4%vs11%，P=0.0 089)，体重、身长、头围发育和纠正月龄18月时神经发育情况的差异无统计学意义。加拿大安大略省目前对捐赠母乳使用的建议是捐赠母乳适用于出生体重<1 800 g、胎龄<34+6周、有胃肠道或心脏手术史的患儿，喂养时间建议4周或直至34+6周；保留初乳并出生后1 h内开始初乳口腔护理，出生后6 h内开始第一次喂养。此外，Unger教授对极低出生体重儿肠道菌群研究初步成果显示，不同分娩方式和胎龄患儿的肠道菌群生物多样性增长情况不同，剖宫产患儿生后更容易出现杆菌增长高峰，中等量抗生素会干扰肠道菌群的正常发展，大量抗生素甚至会导致非典型肠道菌群组成。肠道菌群正常化可能是亲母母乳喂养改善患儿预后的机制之一，有待进一步研究确认。

瑞典卡罗林斯卡医学院Heijtz教授及其团队研究发现，肠道微生物群不仅有助于肠道上皮屏障功能、肠道稳态和免疫系统发育，同时是神经系统及行为发育的主要调节因素。无菌环境下出生并成长的小鼠肠道菌群发育异常，同时存在社会行为异常，并检测到突触可塑性相关基因和神经发育性疾病风险基因(如自闭症风险基因c-Met)表达改变，髓鞘发育、小胶质细胞结构和功能和血脑屏障的改变。菌群通过多种机制影响神经系统发育，包括菌群配体通过模式识别受体介导的微生物信号通路促进脑组织发育，肠道菌群肽聚糖功能域进入血循环并通过血脑屏障进入脑组织后，作用于Toll样受体家族(TLR2)、NOD样受体家族(NOD1和NOD2)和肽聚糖识别蛋白调节神经发育。通过对这些机制的进一步深入研究，未来可能可以探寻到神经系统发育疾病患儿早期生物标志物及干预措施。

4 NICU管理

4.1 家庭化NICU医疗护理模式 研究表明，父母参与NICU中患儿的护理有许多好处，一些以家庭为中心的护理模式已经形成。多伦多大学的Karel O'Brien教授及其合作者联合开展的NICU家庭参与式综合管理(FICare)多中心RCT纳入了加拿大、澳大利亚及新西兰共26个中心三级NICU中出生胎龄<33周患儿，FICare组895例，对照组891例， 结果显示：与对照组相比，FICare组患儿至21日龄时平均每日体重增长更多 [(20.3±7.2)gvs(18.5±6.6)g，P<0.000 1]，父母紧张和焦虑指数曲线呈明显降低趋势，出院时FICare组每日>6次母乳喂养比例显著提高(39%vs14%，P<0.0001)。

多伦多大学的Qiu教授在加拿大多伦多2个干预中心通过个体半结构化采访和小组讨论形式对参与FIcare的父母、医生和护士进行了定性调查。涉及患儿的胎龄为24～32周(平均27+4周)。结果显示:参与FICare项目的父母对照顾他们在NICU的早产儿感到更自信，可以融入诊疗团队，能更大胆地提出问题，并且能参与护理和医疗决策，FICare帮助他们与婴儿建立了更密切的关系。医护人员认为FICare使父母成为诊疗团队一部分，父母参与患儿护理可以促进医患之间的沟通和互动。所有相关参与者的教育和沟通是FICare成功的关键。

中南大学湘雅三医院儿科新生儿专科的黑明燕教授及其团队在中国11个三级甲等医院的NICU中开展了为期3年的FICare多中心RCT，纳入胎龄28～35周病情较平稳的早产儿，以明确允许家长进入NICU看护住院新生儿这项措施在中国是同样可行的且对患儿预后有益。目前的研究结果显示，FICare组(n=67)和对照组(n=67)相比，胎龄 [(32.4±1.7)周vs( 32.2±1.6)周]、出生体重 [(1 690±415 )gvs( 1 719±412)g]、孕期和围生期情况差异无统计学意义的前提下，两组败血症发生率、呼吸支持时间差异无统计学意义，纠正胎龄18月龄时Bayley神经发育评估结果显示,FICare组婴儿的神经发育情况显著高于按照胎龄、体重匹配的对照组婴儿(P<0.001)，同时FICare组和对照组比较，上述结果与患儿家庭经济状况和家庭结构无关。在中国NICU对病情稳定的早产儿实行FICare是切实可行的护理模式，对改善患儿预后、改进临床诊疗常规、降低医疗费用等均有益。

4.2 质量改进 NICU获得性感染是住院新生儿尤其是早产儿的主要并发症之一。复旦大学附属儿科医院的曹云教授的团队联合全国18个省24家三级NICU，通过对各中心NICU的基线数据的收集和分析后采取循环质量改进的策略。基线分析阶段共纳入胎龄<34周早产儿8 065名，胎龄中位数31.9周，平均出生体重(1 635±414)g。结果显示中国NICU中早产儿院内感染发生率约为16.4%，院内感染相关病死率8.9%，院内感染显著增加病死风险(OR=1.5，95%CI：1.1～1.9)。阶段性汇总数据统计显示，与对照组相比，采取循环质量改进组NICU院内感染率呈下降态势。

5 其他

复旦大学附属儿科医院的黄国英教授及其团队对167 190例无症状新生儿进行研究发现，出生后早期(6～72 h)血氧饱和度监测(右上肢和下肢)和心脏听诊联合筛查主要先天性心脏病的灵敏度为92.1%(95%CI：87.58～95.09)，特异度为98.9%(95%CI：98.83～98.94)。这项筛查方案耗时短，简单易操作，无创，成本低，已在全上海86家产院推广实行，该筛查项目在中国的进一步推广将使更多的先天性心脏病婴儿受益。

浙江大学医学院附属儿童医院的杜立中教授对26家中心共343例胆红素脑病病例分析发现，胆红素脑病共病发病率最高的是细菌感染，其次是ABO血型不合导致的溶血。溶血性黄疸诊断过程复杂且确诊不易，红细胞破裂产生的血红素一氧化碳占血液内总一氧化碳85%以上，并与血红蛋白结合为碳氧血红蛋白，通过呼气末一氧化碳(ETCO)可以进行测量分析，因此，ETCO可能可以作为一个评估溶血情况的指标。胆红素脑病的发生主要是由于游离胆红素对神经系统的损害，总胆红素水平本身不能可靠预测发生隐匿型胆红素神经系统功能紊乱(BIND)或核黄疸的风险。血液荧光测定法可以床旁对胆红素结合能力进行直接测量，相关研究表明，胆红素结合能力和重度高胆红素血症后听力损失发生相关(OR=4.6，95%CI：1.6～13.5)。

2017-08-08

2017-08-22)

(本文编辑：张崇凡)

复旦大学附属儿科医院新生儿科

陈 超，E-mail：chen6010@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.016