非瓣膜性房颤患者华法林抗凝治疗受限因素调研

李兴凤，张兴增，梁江久

• 论著 •

非瓣膜性房颤患者华法林抗凝治疗受限因素调研

李兴凤1，张兴增1，梁江久2

目的 通过分析非瓣膜性房颤患者应用华法林抗凝现状，筛选华法林临床应用受限因素。方法 入选聊城市人民医院自2010年5月～2015年5月间住院及门诊具有华法林抗凝适应证的非瓣膜性房颤患者1403例，分为抗凝组和非抗凝组，其中抗凝组127例；非抗凝组1276例。抗凝患者分为达标组、非达标组及中途退出组。分析不同分组中文化程度、对疾病的认知程度以及经济收入等变量因素，进行统计学比较。结果 患者个体素质包括文化程度、对疾病的认知程度以及经济收入情况是抗凝组与非抗凝组之间的影响因素（P＜0.05），且是达标组与非达标组及中途退出组的影响因素（P＜0.05）；定期监测国际标准化比值（INR）是影响达标的因素；担心出血是坚持华法林治疗的影响因素（P＜0.05）。结论 患者的个体素质包括文化程度、对疾病的认知程度以及经济收入是华法林临床应用的受限因素，亦是影响达标的因素，定期监测INR是影响达标的因素，焦虑出血是华法林坚持应用的受限因素。

非瓣膜性房颤；抗凝；华法林；受限因素

心房颤动（房颤）在人群中发病率为1%～2%[1]，其中80岁以上人群患病率高达30%以上[2]。非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数，在非瓣膜性房颤患者中，缺血性脑卒中的年发生率约5%，是无房颤者的2～7倍[3]，因此房颤患者的抗栓治疗成为临床研究当务之急。本研究对非瓣膜性房颤患者华法林抗凝临床应用的各项指标进行调查，分析出其临床应用受限的因素，使其能更好地发挥临床效能，减少卒中发生。

1 资料和方法

1.1 研究对象 入选聊城市人民医院心内科于2010 年5月～2015年5月间住院及门诊需进行抗凝治疗的1403例非瓣膜性房颤患者，年龄29～91岁，平均年龄60.38±23.35岁，纳入标准：所有入选患者均根据临床症状、心电图、超声心动图等确诊。排除标准：①心脏瓣膜病；②甲状腺功能亢进；③精神疾病史；④肿瘤；⑤抗凝禁忌症（慢性肾衰竭、出血疾病和出血倾向、严重贫血）；⑥严重的肝肾功能损伤；⑦妊娠。所有入选患者均经本人或家属知情同意，并签署知情同意书。所有入选患者均所有患者经CHA2DAS2-VASC评分后均≥2分，年龄＜65岁的孤立性房颤患者，女性性别不作为危险因素[4]，患者均符合《2015中国心房颤动患者卒中预防规范》的华法林应用指征，其中进行华法林抗凝的患者127例，年龄43～78岁，把参与研究的患者分为抗凝组和非抗凝组，抗凝组再分为达标组、非达标组和中途退出组。

1.2 疾病认知程度 所有入选患者均进行房颤相关知识教育培训,包括对房颤本身的认知、发生栓塞的风险、服用华法林后检验国际标准化比值（INR）的意义以及规范用药、各种不良反应的观察等，以幻灯片形式进行，反复连续进行同一内容幻灯片知识培训7次，进行相关知识提问，以能回答正确率来进行评定，正确率低于30%为不了解，正确率在30%～60%为部分了解，正确率超过60%为了解。

1.3 华法林抗凝强度 在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低[5]，INR达到治疗目标范围值时间（TTR）＞60%的疗效最佳[3]。本研究以INR2.0～3.0为达标标准。

1.4 华法林应用剂量、调整及INR监测频率 本研究参与抗凝的患者住院治疗患者首次应用华法林者，给予华法林3 mg/d（3 mg/片，芬兰生产），首日应用同时联合低分子肝素，低分子肝素联用5～7 d后停用，继续服华法林治疗，5 d后测INR。5 d内基本没有INR超过达标上限者，与杨帆等[6]报道相符。所有住院治疗患者达标时间在10～14 d左右，达标值2.0～3.0。本研究达标组达标时间最短者为10 d，最长者为19 d，平均TTR 14 d。

所有患者在应用华法林前均进行INR监测，INR达标前5～7 d监测1次，达标后的4周内7～10 d监测1次，达标稳定后2～3周监测1次，3～6月长期稳定后患者可3～4周监测1次，INR稳定的患者最长可3个月监测1次。

1.5 方法 观察参与研究抗凝组和非抗凝组的临床资料并进行分析，找寻变量进行统计学分析。总结华法林用药情况，依INR达标情况把进行华法林抗凝患者分为达标组、未达标组及中途退出组，对其临床资料进行分析，找寻华法林临床用药受限因素。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 127例患者INR达标2.0～3.0并稳定者50例，INR＜2.0者67例。127例抗凝患者中途退出者14例，皆因不能进行定期监测退出，1例因大出血后顾虑未再服用。中途退出组患者不再随访，其余患者无一例失访。所有抗凝患者随访时间最长者6.85年，最短者11个月，平均随访时间3.2年，无一人失访。栓塞发生2例，经积极治疗后遗有轻微肢体活动障碍，均为非达标组及中途退出组患者。轻微出血8例，发生消化道大出血1例，出血发生率7.08%，严重出血发生率0.78%，与耿清峰等[7]报道相符。总结患者的一般情况及临床资料并对其进行统计分析。 抗凝组与非抗凝组患者在年龄、性别、民族、吸烟、体质指数、血压、心率等一般资料方面无显著差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者临床资料比较 随文化程度升高，患者对疾病的认知程度逐渐增加，不同文化程度抗凝组与非抗凝组对比， 差异有统计学意义（P ＜0.05）；抗凝组与非抗凝组患者经济收入对比，差异有统计学差异（P＜0.05）；两组在房颤类型、经食道超声心动图左房血栓发生率、左房云雾状影以及CHA2DAS2-VASC积分方面均无统计学差异（P＜0.05）（表2）。

2.3 达标组、未达标组和中途退出组抗凝患者临床资料比较 随文化程度升高，达标率逐渐增加，非达标组及退出组逐渐降低，达标组内，高中以上者显著多于小学至初中学历者（P ＜0.05），且文盲或半文盲者比例最低，显著低于前两组（P＜0.05）；未达标组高中以上者所占比例显著低于小学至初中（P＜0.05），且文盲或半文盲者所占比例最高，显著高于前两组（P ＜0.05）；在中途退出组未达标组高中以上者所占比例显著低于小学至初中（P＜0.05），且文盲或半文盲者所占比例最高，显著高于前两组（P ＜0.05）。达标组年经济收入明显高于非达标及退出组（P＜0.05）；达标组对疾病了解率明显高于另外两组（P＜0.05）；达标组定期监测INR率明显高于另外两组（P＜0.05）；非达标组及退出组担心出血发生的情况明显高于达标组（P ＜0.05）；INR稳定性达标组、退出组与非达标组对比明显升高（P＜0.05）；出血发生率非达标组明显低于达标组及退出组（P＜0.05）（表3）。

表1 抗凝组和非抗凝组患者的一般资料

表2 抗凝组和非抗凝组患者的临床资料

表3 达标组、未达标组和中途退出组抗凝患者临床资料

由上表得出结论文化程度、疾病认知程度及年经济收入仍是影响华法林临床应用的受限因素，与表2相同。定期监测INR值是影响达标的因素，INR的稳定性及担心出血是临床坚持应用华法林的影响因素。

3 讨论

华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物，华法林在瓣膜性房颤中已成为标准治疗[3]，荟萃分析显示，华法林可有效降低房颤患者栓塞的危险[8]。非瓣膜性房颤患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示，华法林与安慰剂对照相比可使脑卒中的相对危险度降低64%，缺血性脑卒中相对危险性降低67%，每年脑卒中的绝对风险性降低2.7%，全因死亡率降低26%[9]。大样本的队列研究显示，在出血高风险的人群中应用华法林，平衡缺血性脑卒中与颅内出血后产净效益更大[10]。因其临床用药依从性差、达标率低，近年来相继出现达比加群酯、利伐沙斑等新型抗凝药物，150 mg达比加群的出血事件与华法林相当[11]，利伐沙斑比华法林还能增加胃肠道出血的风险[12]。

虽然已有确凿研究证据表明，血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者未行抗凝治疗。即使应用华法林的患者中，多数未系统监测INR，或INR保持在无效的低水平（＜2.0）。导致这一现状的原因是多面的，其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性认识不足及对华法林致出血风险增加过度担忧可能也是其原因[3]。因此找寻华法林临床抗凝用药的受限因素，使其更好发挥临床作用、减少出血发生率成为当务之急。

华法林有很强的水溶性，经口服经胃肠道吸收，生物利用度100%。其药理作用通过干扰维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化起到抗凝作用[1]。中国人房颤的抗栓研究中INR在2～2.5范围华法林的日维持剂量大约在3 mg[13]，与本研究以华法林用量3 mg/d INR达标稳定在2.0～2.6间占70%左右相符。在应用华法林过程中，华法林最佳中抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血的血栓栓塞危险最低[4]，本研究发现出血患者除例INR 在2.3时出血外，其余均在INR 3.1以上，达标组发生缺血脑卒中率最低，与上述报道相符。

华法林的量效关系受遗传和环境因素的影响。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P4502C9和维生素K还原酶复体亚单位1 （VKORC1）某些位点的多态性与华法林剂量相关。本研究组华法林最大剂量为21片/周达标，达标后维持剂量为最低5片/周，最大剂量为17片/周，分析与遗传因素有关。另外环境因素如药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药效，从而影响其临床应用，以上因素已为业界熟知。本课题另辟蹊径研究抗凝患者及非抗凝患者的临床资料，经统计学分析发现患者的文化程度、对疾病的认知了解程度以及经济收入为两组患者的变量因素，文化程度高、对疾病了解程度强、经济收入高的患者参与抗凝治疗多，两组对比有统计学差异（P值均＜0.05）；分析抗凝患者达标与非达标以及中途退出组的资料，发现文化程度、对疾病了解程度、经济收入仍是影响患者坚持华法林治疗以及达标的因素，且是INR规律监测、担心出血的影响因素，两组比较存在统计学差异（P值均＜0.05）。

从本研究可以得出结论，患者个体素质包括文化程度、对疾病的认知程度以及经济水平是患者选择抗凝治疗以及表现出良好依从性的因素，因此进行华法林治疗时进行患者疾病认知教育是提高华法林治疗率及达标率提高的应对措施。

本研究纳入样本偏少，参与抗凝患者样本量少，样本分组存在少许偏倚，且患者皆为我市患者，研究结论还需在临床工作中进行验证。

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本文编辑：刘畅，田国祥

Investigation on restricted factors of warfarin anticoagulation in patients with nonvalvular atrialfibrillation

LI Xing-feng*, ZHANG Xing-zeng, LIANG Jiang-jiu.*Department of Cardiology, the People's Hospital of Liaocheng City, Liaocheng 252000, China.

LIANG Jiang-jiu, E-mail: liangjiangjiu@163.com

Non-valvular atrial fibrillation; Anticoagulation; Warfarin; Restricted factor

R541.75

A

1674-4055(2017)05-0588-03

1252000 聊城,山东省聊城市人民医院心内科;2250014 济南,山东省千佛山医院心内科

梁江久,E-mail:liangjiangjiu@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.20

[Abstrat] Objective To investigate the restricted factors in clinical application of warfarin by analyzing the status of warfarin anticoagulation in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Methods A total of 1403 patients with nonvalvular atrial fibrillation were enrolled from May 2010 to May 2015. They were divided into anticoagulation group (n=127) and non- anticoagulation group (n=1276). Patients of anticoagulation group were then divided into standard group, substandard group and drop-out group. Education level, disease recognition and economic income were compared between different groups. Results The degree of education, the degree of disease cognition, and the economic income were significantly different between anticoagulation group and non-anticoagulation group (P＜0.05), and were significantly different among standard group, substandard group and drop-out group (P＜0.05). Regular monitoring of INR is a key factor of meeting standard. Fear of bleeding is the factor of keeping on taking warfarin (P＜0.05). Conclusions Education level, disease recognition and economic income were restricted factors of warfarin application. These factors and regular monitoring of INR are influence factors of substandard. And fear for bleeding is restricted factor of warfarin application.