厌氧菌存在会降低移植物抗宿主反应的相关病死率？

厌氧菌存在会降低移植物抗宿主反应的相关病死率？

Would sparing the anaerobes prevent graft-versus-host disease-related mortality?

人类患者或大鼠异基因造血干细胞移植后广谱抗菌药物使用可增加移植物抗宿主反应（GVHD）相关病死率。

肠道微生物群多样性降低与异基因造血干细胞移植者病死率风险增加相关。Holler等先前发现肠道微生物群组成的重大变化（包括多样性的降低），多发生在移植阶段早期使用抗生素治疗阶段，抗生素主要用于伴有中性粒细胞减少的发热情况。死亡率增加的原因之一是GVHD。不幸的是，异基因造血干细胞移植者不可避免地使用广谱抗生素，并且大多数抗生素大大影响了肠道厌氧菌菌群。Shono等做了以下假设：使用可最大限度保留共生厌氧菌的抗生素，与重度GVHD风险降低有关。

研究人员曾评估了近13年间857例成人异基因造血干细胞移植者（T细胞耗尽的移植者除外），GVHD 5年总病死率为14.9%。他们确认了移植术后第7天开始到第28天给药的12种最常用抗生素。与未使用抗生素的移植者相比，有2种抗生素与GVHD相关病死率关系最为密切，分别为哌拉西林-他唑巴坦（P=0.007）和亚胺培南-西司他丁（P=0.025）。没有其他抗生素与上述合并症有关；作为异基因造血干细胞移植者常用的2种经验性用药，头孢吡肟与氨曲南对厌氧菌活性有限，因此与GVHD相关病死率关系不大。

使用哌拉西林-他唑巴坦或亚胺培南-西司他丁与2～4级GVHD的发生以及上下消化道GVHD（后者被证明是威胁生命的最常见类型）发生的增加明显相关。在一项研究中比较2组患者，第一组306例患者均接受哌拉西林-他唑巴坦或亚胺培南 -西司他丁的治疗，而另外一组77例患者接受头孢吡肟、氨曲南治疗。研究发现前一组GVHD相关病死率增高。多变量分析证实，采用头孢吡肟、氨曲南治疗与GVHD相关病死率降低有关系。粪便检查发现，两组患者治疗后粪便菌群中肠球菌、Akkermansia菌、Erysipelotrichia菌量变化相似，但前一组患者中拟杆菌属与乳酸杆菌属数量显著降低。

小鼠模型研究，发现亚胺培南-西司他丁的使用与肠道保护性黏液损失、肠道屏障功能损伤以及结肠GVHD增加相关。哌拉西林-他唑巴坦或亚胺培南-西司他丁的使用与更严重的GVHD病死率相关。值得注意的是，在粪便中发现Akkermansia muciniphila菌增多。Akkermansia muciniphila是人和小鼠共寄生菌，可以降解肠道黏蛋白，作为碳和氮的来源。

长期以来，肠道厌氧菌群的减少与肠道抵抗与致病菌寄殖能力降低有关，并可能增加异基因造血干细胞移植者发生肠道GVHD的病死率。其机制可能由于某些厌氧菌群的减少使机体抗炎症能力消失。与哌拉西林-他唑巴坦和亚胺培南-西司他丁相比，头孢吡肟与氨曲南的抗厌氧菌活性有限。上述药物常用于中性粒细胞减少发热患者。取消其中的2种药物，可减少耐药性的产生。

异基因造血干细胞移植者病情非常复杂，Vossen等报道口服肠道不吸收抗生素可以清洁肠道，可预防异基因造血干细胞移植者产生急性GVHD。此外，Shono等未检测到使用甲硝唑与GVHD病死率相关。因此，上述问题目前仍未解决。

移植受者往往被排除在抗菌药物管理的范围之外，这是一个巨大的错误。除了抗菌药物一般管理原则的应用（如抗生素治疗优化），我们可能需要考虑保持丰富微生物群的抗生素治疗方案，尤其包括保留厌氧菌。

In the literature. Would Sparing the anaerobes prevent graftversus-host disease-related mortality? Clin Infect Dis， 2016， 63（1 October）：iii.

王 娜摘译 刘 杨审校

2016-11-07